Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Противовоспалительное действие



Ненаркотические анальгетики — нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) оказывают противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее действие, не вызывая пристрастия и лекарственной зависимости

Классификацию ненаркотических анальгетиков — НПВС проводят по их химической структуре.

1.Кислоты: Салициллаты- Ацетилсалиц к-та; Пиразолидины- Фенилбутазон; Производные индоуксусной к-ты – Индометацин; производные фенилуксусной к-ты – диклофенак

2.Некислотные : Алканоны – набуметон, производные сульфонамида – Нимесулид;

3.со слабой противовосп активностью: пиразолоны- метамизол;производные парааминофенола – фенацетин.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ

Противовоспалительное действие

НПВС подавляют альтеративную и экссудативную фазы воспаления, слабее глюкокортикоидов уменьшают пролиферацию соединительной ткани.

Уменьшение биосинтеза простагландинов

НПВС обратимо или необратимо ингибируют циклоксигеназу (ЦОГ) различных тканей и таким образом уменьшают продукцию простагландинов (ПГ).

Фосфолипиды клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А2 освобождают арахидоновую кислоту, которая затем подвергается окислению и циклизации в эндопероксиды (ПГG2, ПГН2) ферментом ЦОГ. Дальнейшее превращение нестабильных эндопероксидов в стабильные ПГ катализирует изомераза

Известно несколько изоферментов ЦОГ. ЦОГ-1 как структурный (конституциональный) фермент постоянно присутствует в эндоплазматическом ретикулуме клеток (за исключением эритроцитов). Она участвует в продукции ПГ, регулирующих физиологические процессы в организме, например, катализирует образование простациклина (вазодилататор и антиагрегант), гастропротективных простагландинов, а также простагландинов, повышающих почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, выведение ионов и воды

Фермент эндоплазматического ретикулума и ядерной мембраны — ЦОГ-2, является структурным только в головном мозге, почках, костях, репродуктивной системе у женщин (регулирует овуляцию). Активность ЦОГ-2 в 10 — 80 раз возрастает при воспалении, что втрое повышает уровень ПГ в воспаленной ткани. Индукторами ЦОГ-2 являются цитокины — интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-, а также бактериальные липополисахариды, ингибиторами — глюкокортикоиды и интерлейкин-4.

Образуемые под влиянием ЦОГ-2 ПГ принимают участие в развитии и прогрессировании острого и хронического воспаления. ПГЕ2, расширяя артериолы, увеличивает приток крови в зону воспаления. Напротив, ПГF2суживает вены и затрудняет отток крови. В итоге капилляры очага воспаления расширяются, возрастает их проницаемость, развивается экссудация. ПГ потенцируют действие других медиаторов воспаления — гистамина, серотонина, брадикинина, увеличивают выход ферментов лизосом, активируют ферменты резорбции костной ткани — коллагеназу и металлопротеиназы. В пораженных суставах больных ревматоидным артритом экспрессия ЦОГ-2 возрастает в капиллярах синовиальной оболочки, синовиоцитах, хондроцитах и инфильтрирующих лейкоцитах.



Активный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного канала. Это облегчает взаимодействие арахидоновой кислоты с ферментом.

НПВС по конкурентному типу вытесняют арахидоновую кислоту из верхней части канала, при этом кислота ацетилсалициловая необратимо ацетилирует серии в положении 530 ЦОГ-1 и в положении 516 ЦОГ-2.

Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2.

Таким образом, можно предложить классификацию ненаркотических анальгетиков — НПВС по степени избирательного ингибирования изоферментов ЦОГ:

· избирательные ингибиторы ЦОГ-1 — ацетилсалициловая кислота в малых дозах;

· неизбирательные ингибиторы ЦОГ — большинство НПВС;

· преимущественно избирательные ингибиторы ЦОГ-2 — мелоксикам, набуметон, нимесулид, ацеклофенак в малых дозах;

· специфические ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб;

· ингибиторы ЦОГ в ЦНС — парацетамол.

Ингибирование молекул клеточной адгезии

НПВС подавляют синтез и экспрессию молекул адгезии в эндотелии сосудов и клетках крови. Ингибирование молекул адгезии нарушает миграцию клеток в очаг воспаления.

Стабилизация лизосом и антиоксидантный эффект

НПBC стабилизируют лизосомы и препятствуют освобождению гидролитических ферментов — протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевой некроз.



Антагонизм с медиаторами воспаления

НПBC уменьшают активность ферментов, участвующих в биосинтезе гистамина, серотонина, брадикинина.

Салицилаты, бутадион, производные фенилалкановых кислот и нимесулид уменьшают дегрануляцию тучных клеток и выброс их биологически активных веществ.

Ограничение биоэнергетики воспаления

НПВС нарушают продукцию АТФ (подавляют гликолиз и аэробное дыхание, снижают содержание коферментов дегидрогеназ, разобщают окисление и фосфорилирование).

Влияние на пролиферативные процессы

НПВС тормозят формирование соединительной ткани, так как ограничивают в очаге воспаления активность стимуляторов деления фибробластов (серотонин, брадикинин) и нарушают энергообеспечение пролиферативных процессов. В итоге они уменьшают синтез коллагена и гликозаминогликанов.

Иммунотропное действие

НПВС уменьшают общую иммунологическую реактивность организма и угнетают специфические реакции на антигены, сопровождающие воспаление.

Показания для назначения НПВС:Острые ревматические заболевания: Подагра ПсевдоподаграОбострение остеоартроза; Хронические ревматические заболевания: Ревматоидный артрит

Серонегативные спондилоартропатии Остеоартроз; Острые неревматические заболевания:Травмы

Боль в спине Послеоперационная боль; Поражение суставов при неревматических заболеваниях:Болезни легких Болезни сердечнососудистой системы Нервные болезни

Обезболивающее действие

Обезболивающий эффект ненаркотических анальгетиков — НПВС рассматривают как следствие устранения гипералгезии в очаге воспаления. Они подавляют синтез ПГ и простациклина — факторов, потенцирующих раздражающее действие интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-, гистамина, серотонина, брадикинина и нейрокининов. Ненаркотические анальгетики также ограничивают экссудацию, что прекращает сдавление болевых окончаний в замкнутых полостях (суставы, мышцы, периодонт, мозговые оболочки).

Показания к применению ненаркотических анальгетиков следующие:

· послеоперационная боль (иногда ненаркотические анальгетики назначают в комбинации с наркотическими анальгетиками — пиритрамидом, трамадолом, пентазоцином);

· болевой синдром при ушибах костей, суставов, растяжении, разрыве связок, трещинах костей и других незначительных травмах, включая спортивные;

· головная боль (включая мигрень) и зубная боль;

· невралгия, миозит простудной и травматической природы (ненаркотические анальгетики применяют внутрь и местно в форме мази, геля, лосьона, крема).

· острый болевой синдром при спазмах внутренних органов и менструациях (ненаркотические анальгетики вводят в комбинации со спазмолитическими средствами).

Жаропонижающее действие

НПВС нормализуют температуру тела при лихорадке, но не снижают нормальную температуру (гипотермию вызывают нейролептики).

НПВС как ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают синтез ПГЕ2и таким образом восстанавливают равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи. Препараты расширяют сосуды кожи и повышают потоотделение.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Наиболее частым осложнением противовоспалительной терапии является повреждение желудочно-кишечного тракта. НПВС снижают аппетит, вызывают изжогу, тошноту, эпигастральную боль, диарею, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие).

Механизм ульцерогенного эффекта НПВС обусловлен двумя независимыми механизмами — местным повреждением слизистой оболочки желудка и системным истощением цитопротективных ПГ. НПВС медленно диффундируют в эпителий желудка и накапливаются в нейтральной среде цитоплазмы. Способствуют дезорганизации желудочного сурфактанта, разобщают окислительное фосфорилирование.

Еще большее значение в механизме ульцерогенеза имеет ингибирование ЦОГ-1 с уменьшением синтеза ПГ и простациклина, которые выполняют гастропротективную функцию. Снижение содержания ПГ в слизистой оболочке желудка сопровождается ростом кислотности и переваривающей способности желудочного сока, нарушением биоэнергетики, дефицитом цАМФ в эпителиальных клетках, ухудшением кровообращения и микроциркуляции, снижением регенераторного потенциала, ингибированием секреции бикарбонатов и нейтральных гликозамино-гликанов желудочной слизи.


 

28.Противосудорожные средства: определение, классификация, примеры препаратов. Принципы терапии разных форм эпилепсии. Помощь при эпилептическом статусе

Противоэпилептические средства предупреждают и снижают по частоте и интенсивности судорожные припадки и соответствующие им эквиваленты при эпилепсии. Это заболевание характеризуется повторяющимися (два и более) приступами судорог или прогрессирующими неврологическими нарушениями, которые коррелируют со стойкой фокальной или вторично генерализованной эпилептической активностью на ЭЭГ..

Патогенез эпилепсии обусловлен функционированием в головном мозге эпилептогенного очага. Он состоит из 103 — 105 нейронов с патологически измененными мембранами, имеющими повышенную проницаемость для ионов натрия и кальция. Эти нейроны, спонтанно генерируя высокочастотные потенциалы действия, образуют гиперсинхронный разряд. Чаще всего эпилептогенный очаг формируется в структурах с низким порогом возбуждения — медиобазальных отделах коры больших полушарий, гиппокампе, амигдале, таламусе, ретикулярной формации среднего мозга.

Дальнейшим этапом в прогрессировании эпилептогенеза становится формирование эпилептической системы — возбуждение проводящих систем и центров головного мозга. При прогрессирующем течении эпилепсии развивается тотальная эпилептизация нейронов.

Систему противоэпилептической защиты составляют структуры с хорошо функционирующей системой ГАМК-ергического торможения — фронтоорбитальная кора, полосатое тело, мозжечок, ретикулярная формация моста. Они генерируют медленные волны, подавляющие эпилептические разряды.

Различают генерализованную и парциальную (фокальную) формы эпилепсии.

Генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки возникают как следствие частых потенциалов действия, вызванных входом в нейроны ионов натрия.

Противоэпилептические средства, оказывающие лечебное действие при тонико-клонических припадках (дифенин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, топирамат), пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов и замедляют реполяризацию. Это отодвигает наступление следующего потенциала действия и приводит к более редкой генерации разрядов в нейронах.

При абсансах (малые припадки) очаг судорожной активности локализован в таламусе. Нейроны таламуса генерируют потенциалы действия с частотой три за 1 с в результате входа ионов кальция по каналам T-типа.

Препараты, эффективные при абсансах (этосуксимид, вальпроаты), блокируют T-каналы, подавляют потенциалы действия кальциевого типа в таламусе, устраняют их возбуждающее воздействие на кору, обладают нейропротективным влиянием.

 

 

Таблица 33.Механизмы действия противоэпилептических средств

Механизм действия Традиционные Новые
противоэпилептические средства
Блокада натриевых каналов Дифенин, карбамазепин, вальпроаты Фелбамат, габапентин, ламотриджин, топирамат, окскарбамазепин, зонисамид
Блокада потенциалозависимых кальциевых каналов Этосуксимид, вальпроаты Фелбамат, габапентин, ламотриджин, топирамат, окскарбамазепин, зонисамид
Усиление ГАМК-ергического торможения Фенобарбитал, гексамидин, бензонал, клоназепам,вальпроаты Вигабатрин, тиагабин, фелбамат, габапентин, топирамат, зонисамид
Уменьшение глутаматергического возбуждения Ламотриджин, фелбамат, топирамат
Уменьшение образования тетрагидрофолата Дифенин, фенобарбитал, гексамидин

 

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ

Целью фармакотерапии является полное прекращение припадков без нервно-психических и соматических побочных явлений, улучшение качества жизни и обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациентов. Препараты назначают длительно для профилактики припадков .Эпилептические припадки, за исключением эпилептического статуса, не купируют. Лечение может не потребоваться при редких припадках во сне, припадках с частотой один в 2 — 3 года, припадках на фоне злоупотребления алкоголем и психотропными лекарственными средствами, припадках в остром периоде черепно-мозговой травмы, простых фебрильных припадках.

Идеальное противоэпилептическое средство должно быть потенциально эффективным при любых типах припадков .

· по возможности, проводят монотерапию с учетом формы эпилепсии, типа припадков, индивидуальной переносимости препарата, функции печени и почек

· при полиморфных и асинхронных припадках необходима дуотерапия,

· эффективность терапии оценивают только через несколько недель постоянного приема препаратов, эффективные средства снижают количество припадков не менее чем на 50 — 75 %

· фенобарбитал, гексамидин, бензонал, вальпроаты, габапентин сразу назначают в средней эффективной терапевтической дозе; дозу карбамазепина, ламотриджина, топирамата титруют медленно; замену неэффективного средства другим проводят плавно, повышая дозу альтернативного препарата без отмены основного;

· фармакотерапию проводят непрерывно

· учитывают, что противоэпилептические средства могут провоцировать развитие других видов припадков

· у женщин в пубертатном периоде дозы противоэпилептических средств повышают на 1/41/3

 

· у пожилых пациентов дозы противоэпилептических средств (препараты выбора — вальпроаты) уменьшают на 1/3 — 1/2 в зависимости от возраста, учитывают наличие неврологических, психических и соматических заболеваний.

 


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2019 год. Все права принадлежат их авторам!