Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Схема 1. Механизм ишемического гипоксического повреждения клеток




2. Повреждение клетки, вызванное свободными радикалами кислорода. Чаще всего такое повреждение возникает под воздей­ствием химических веществ, лучистой энергии, кислорода и дру­гих газов, а также при старении клеток, разрушении опухолей макрофагами и в некоторых иных случаях.

Свободные радикалы представляют собой молекулы кисло­рода, имеющие один непарный электрон на внешней орбите. В таком состоянии радикал исключительно активен и нестабилен и вступает в реакции с неорганическими и органическими соедине­ниями - белками, липидами и углеводами.

Для повреждения клетки наибольшее значение имеют три ре­акции, в которые вступают свободные радикалы.

Свободнорадикальное пероксидное окисление липидов
(СПОЛ) мембран.
Свободные радикалы в присутствии кислоро­
да могут вызывать пероксидное окисление липидов плазматиче­
ской мембраны и органелл. Липидно-радикальные взаимодейст­
вия приводят к образованию пероксидов, которые сами по себе
являются активными соединениями, инициирующими последую­
щее повреждение других жирных кислот; возникает цепь аутока-
талитических реакций, обусловливающая обширное поврежде­
ние мембран, органелл и самих клеток.

Окислительное превращение белков. Свободные радикалы
вызывают перекрестное связывание таких лабильных аминокис­
лот, как метионин, гистидин, цистин и лизин, а также фрагмента­
цию полипептидных цепей. Окислительное превращение усили­
вает разрушение ключевых ферментов посредством нейтраль­
ных протеаз, содержащихся в цитозоле.

Повреждение ДНК. Свободные радикалы вступают в реак­
цию с тимином, входящим в состав ДНК. Такое повреждение
ДНК ведет к гибели клетки или ее злокачественному превраще­
нию. Митохондриальная ДНК также повреждается.

Свободные радикалы могут разрушаться спонтанно. Напри­мер, супероксидный анион-радикал является нестабильным со­единением и спонтанно разрушается с образованием кислорода и пероксида водорода. Однако имеется несколько ферментных и неферментных систем, которые способствуют окончанию или инактивации свободнорадикальных реакций. Эндогенными или экзогенными антиоксидантами являются витамин Е; сульфгид-рилсодержащие соединения - цистеин и глютатион; белки сыво­ротки - альбумин, церулоплазмин и трансферрин. Полагают, что трансферрин действует как антиоксидант, связывая свобод­ное железо, которое, как известно, может играть роль катализа­тора образования свободных радикалов.

Среди ферментов выделяют супероксиддисмутазу, способную превращать супероксидный анион-радикал в пероксид водорода.




Каталаза, сосредоточенная в пероксисомах, разрушает пероксид водорода до кислорода и воды.

При многих патологических процессах конечный результат действия свободных радикалов зависит от баланса между образо­ванием свободных радикалов и их разрушением.

3. Токсическое повреждение. Примером такого повреждения является действие химических веществ, вызывающих поврежде­ние клетки посредством одного из двух механизмов. Во-первых, часть водорастворимых соединений может действовать непо­средственно, связываясь с некоторыми молекулами или органел-лами. Например, при попадании в организм хлорида ртути ртуть связывает сульфгидрильные группы клеточной мембраны и дру­гих белков, вызывая повышение проницаемости клеточной мем­браны и торможение АТФаза-зависимого транспорта. В подоб­ных случаях наиболее выраженные изменения наблюдаются в клетках, которые используют, абсорбируют, выделяют или кон­центрируют эти химические соединения. При попадании в орга­низм хлорида ртути в наибольшей степени страдают клетки же­лудочно-кишечного тракта и почек. Цианид непосредственно воздействует на ферменты митохондрий. Многие противоопухо­левые химиотерапевтические препараты, в том числе антибиоти­ки, также вызывают повреждение клеток посредством цитоток-сического действия.

Во-вторых, некоторые другие химические соединения, осо­
бенно жирорастворимые токсины, биологически неактивны и
вначале превращаются в токсичные метаболиты, которые затем
действуют на клетки-мишени. Хотя эти метаболиты могут вызы­
вать повреждение мембран и клеток путем прямого ковалентно-
го связывания с мембранными белками и липидами, наиболее
важный механизм повреждения мембран включает образование
реактивных свободных радикалов и последующее СПОЛ. ,



МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК ,

В классической морфологии нелетальное повреждение кле­ток называется дистрофией (см. лекции 4-7). В большинстве случаев она относится к обратимым поврежд е-н и я м.

Некроз наряду с апоптозом является одним из двух морфоло­гических выражений смерти клетки (см. лекцию 8).

Апоптоз ответствен за многочисленные физиологические и патологические процессы, происходящие в организме.


 

1. В результате апоптоза происходят запрограммированное
разрушение клеток в процессе эмбриогенеза (включая импланта­
цию, органогенез и инволюцию) и метаморфоз.

2. Посредством апоптоза развивается гормонозависимая ин­
волюция тканей у взрослых, например атрезия фолликулов в
яичниках во время менопаузы, регрессия лактирующей молоч­
ной железы после прекращения кормления ребенка.

3. Происходит уничтожение клеток в пролиферирующих кле­
точных популяциях, таких как эпителий крипт тонкой кишки.

4. Наступает смерть клеток в опухолях, как подвергающихся
регрессии, так и с активным ростом клеток.

5. Это механизм смерти иммунных клеток - как В-, так и Т-
лимфоцитов, после истощения цитокинов, а также уничтожения
аутореактивных Т-клеток в развивающейся вилочковой железе.

6. Это механизм патологической атрофии гормонозависимых
тканей, например атрофия предстательной железы после кастра­
ции и исчезновение лимфоцитов в вилочковой железе после вве­
дения глюкопротеидов.

7. Это патологическая атрофия паренхиматозных органов по­
сле перекрытия протока, например, поджелудочной железы,
околоушной слюнной железы, мочеточника.

8. Смерть клетки, вызванная цитотоксическими Т-клетками,
например отторжение трансплантата.

9. Это гибель клеток при некоторых вирусных заболеваниях,
например при вирусном гепатите (фрагменты клеток при апопто-
зе известны как тельца Каунсильмена).

10. Клеточная смерть, вызванная различными слабыми повре­ждающими воздействиями, которые в больших дозах приводят к гибели клетки (радиация, высокие или низкие температуры, ци-тотоксические противоопухолевые препараты и, возможно, ги­поксия), также представляет собой апоптоз.

Механизмы апоптоза.Апоптоз начинается скорее всего в ре­зультате действия гормонов и других трофических факторов и является регулятором плотности клеточной популяции. Кроме того, апоптоз может быть одним из механизмов удаления ано­мальных клеток или клеток, поврежденных токсинами, радиаци­ей и другими воздействиями.

Механизмы возникновения апоптоза различны и зависят от характера воздействия и типа клеток, однако последователь­ность событий, которые приводят к конечному результату, до конца не выяснена. Вместе с тем ряд механизмов уже установлен (схема 2).


1. Конденсация хроматина. Она обусловлена расщеплением
ядерной ДНК в участках связей между нуклеосомами и приводит
к образованию фрагментов. Такие фрагменты создают характер­
ную для апоптоза картину ядра, отличную от таковой при некро­
зе, когда ядро выглядит пятнистым. Эта интернуклеосомальная
фрагментация ДНК развивается с участием кальцийчувствитель-
ной эндонуклеазы. Эндонуклеаза постоянно присутствует в клет­
ках некоторых типов, например тимоцитах, где она активируется
под влиянием цитозольного кальция, тогда как в других клетках
фермент образуется перед началом апоптоза.

2. Нарушения объема и формы клеток. Эти процессы связы­
вают с активностью трансглютаминазы, которая вызывает пере­
крестное связывание цитоплазматических белков, образующих
оболочку под плазматической мембраной. ~ '

3. Фагоцитоз апоптозных телец макрофагами и клетками дру­
гих типов. Обеспечивается рецепторами этих клеток, которые
связывают и поглощают апоптозные клетки. Одним из таких ре­
цепторов на макрофаге является витронектиновый рецептор 83-


интегрин, который обеспечивает фагоцитоз апоптозных нейтро-

филов.-

4. Зависимость апоптоза в большинстве случаев от активации
гена и синтеза белка является одной из важных его особенностей.
При этом индукция генов обеспечивается за счет "стимулов", вы­
зывающих апоптоз, таких как стрессорные белки и протоонкоге-
ны. Однако эти гены не связаны напрямую с началом апоптоза.
Выявлены апоптозспецифические гены, которые стимулируют
или тормозят смерть клетки.

5. Некоторые гены, участвующие в возникновении и росте
злокачественной опухоли (онкогены и супрессорные гены), игра­
ют регуляторную роль в индукции апоптоза. Например, онкоген
р53 в норме стимулирует апоптоз; р53 необходим для развития
апоптоза после повреждения ДНК радиацией, хотя апоптоз, вы­
званный глюкокортикоидами или старением, не зависит от р53.
■ Таким образом, апоптоз является разновидностью смерти
клетки, для которой характерна конденсация и фрагментация
ДНК. Апоптоз обеспечивает уничтожение клеток при нормаль­
ном развитии, тканевом росте, органогенезе и в органах иммун­
ной системы.

Апоптоз может быть также индуцирован под воздействием патологических стимулов. Некоторые из уже известных эффек-торных механизмов включают активацию эндонуклеазы, вы­званную содержащимся в цитозоле кальцием и приводящую к фрагментации ДНК. Активация трансглютаминазы частично влияет на изменение формы и размеров клеток. Апоптоз закан­чивается рецепторнозависимым фагоцитозом апоптозных телец. В некоторых случаях в индукции апоптоза участвуют транскрип­ция генов и синтез белка, а процесс апоптоза регулируется груп­пой генов, которые участвуют в нормальном росте и дифферен-цировке клеток.


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2019 год. Все права принадлежат их авторам!