Главная Обратная связь Поможем написать вашу работу!

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Вещества, блокирующие β1-адренорецепторы



Учитывая, что области клинического использования неселективных β1- и β2-адреноблокаторов (β1- и β2-АБ) и селективных β1- адреноблокаторов (β1-АБ) во многом совпадают, их фармакологические свойства и клиническое применение будут рассматриваться в одном разделе.

Локализация типов и подтипов β-АР отличается в различных органах и тканях и с учётом клинической значимости β-адреноблокирующего действия β-АБ подразделяют на две группы: кардиоселективные − ацебутолол, атенолол, метопролол, талинолол и др. и некардиоселективные – пропранолол (анаприлин), альпренолол, окспренолол, пиндолол, надолол, соталол и др.

В отличие от некардиоселективных препаратов, действующих одновременно на β1-АР сердца и β2-АР других органов, кардиоселективные β-АБ, блокируя β1-АР сердца, не влияют на органы, в которых локализованы β2-АР, т.е. на сосуды, гладкие мышцы бронхов, матку, поджелудочную железу и др.

К кардиоселективным препаратам, применяемым для лечения артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца (ИБС), относится и небиволол (небилет), который конкурентно и избирательно блокирует синаптические и внесинаптические β1-АР и, кроме того, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора (NO).

Кроме избирательности в отношении β-АР, отдельные β-АБ могут обладать α-адреноблокирующей и внутренней симпатомиметической активностью, влияющей на их фармакологические свойства.

α-Адреноблокирующая активность. Наряду с β-адреноблокирующей активностью некоторым β-АБ (лабеталол, деливалол, ацебутолол, целипролол) присуща α-адреноблокирующая активность, снижающая периферическую вазоконстрикцию, характерную для β-АБ. Часть из них (деливалол, целипролол) обладает выраженной селективной β2-адреномиметической активностью.

Эти свойства связаны с присутствием в структуре препаратов нескольких стереоизомеров, обладающих различными видами активности.

Сосудорасширяющее действие обусловлено наличием у данных β-АБ сопутствующих α-адреноблокирующих, и/или β2-адреномиметических, и/или прямых вазодилатирующих (миотропных) эффектов.



Наличие β2-адреномиметической активности уменьшает вероятность бронхоспазма, гиперлипидемии, гипергликемии, снижения почечного кровотока при приёме препарата.

Сочетание β-блокирующего и периферического вазодилатирующего действия обеспечивает выраженный гипотензивный эффект.

Фармакологическая активность и клиническое применение отдельных препаратов из этой группы рассматривались ранее в разделе «Вещества, блокирующие α- и β-адренорецепторы».

Внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА). За счёт внутренней симпатомиметической активности отдельные адреноблокаторы, при связывании с адренорецептором, помимо основного блокирующего действия на адренорецепторы, могут оказывать на них некоторое стимулирующее влияние, активируя при этом аденилатциклазу. Их стимулирующий эффект на адренорецепторы значительно слабее, чем у норадреналина, адреналина или изопротеренола.

Наибольшей ВСА обладают пиндолол, альпренолол и окспренолол, менее выражена она у ацебутолола и атенолола и отсутствует у пропранолола, метопролола, надолола, соталола и др.

Препараты с ВСА в меньшей степени замедляют частоту сердечных сокращений, снижают сердечный выброс, влияют на общее периферическое сопротивление (благодаря частичной стимуляции β-адренорецепторов), обладают атерогенной активностью.



Препараты с внутренней симпатомиметической активностью показаны при брадикардии.

Синдром отмены. Если длительная стимуляция β-АР ведёт к снижению их плотности на мембранах клеток (феномен down-регуляции ), то их угнетение приводит к повышению плотности (феномен up-регуляции).

Синдром отмены возникает при длительном приёме β-АБ, но иногда и через несколько дней терапии (через 2−3 дня). Синдром отмены обычно возникает через 1−2 дня после резкого прекращения приёма, достигает наибольшей выраженности с 4-х по 8-е сутки и заканчивается через 1,5−2 нед. В его основе лежат увеличение числа β-АР на клеточных мембранах, возникающее как компенсаторная реакция на уменьшение стимулирующего влияния катехоламинов на β-АР при их блокаде (феномен up-регуляции), и высвобождение норадреналина из симпатических нервов после снятия блокады пресинаптических β2-АР. Плотность мембранных β-АР остаётся пониженной в течение нескольких дней после полной элиминации β-АБ из крови. В результате повышается чувствительность сердца к симпатоадреналовым влияниям. В крови увеличивается уровень трийодтиронина.

Проявляется синдром отмены в появлении беспокойства, дрожи в теле, внезапном повышении давления, учащении сердечных сокращений и приступов стенокардии, отрицательной динамике ЭКГ. Наиболее тяжёлые последствия синдрома отмены − инфаркт миокарда и внезапная смерть. Для его предотвращения препарат отменяется постепенно в течение 10−14 дней (доза препарата постепенно уменьшается и увеличивается интервал между приёмами).

Препараты, обладающие ВСА (как селективные, так и неселективные), могут снижать количество β-АР на мембранах клеток, уменьшая вероятность развития синдрома отмены.



Мембраностабилизирующая активность. Отдельные β-АБ обладают мембраностабилизирующей активностью (местноанестезирующий и антиаритмический эффекты) (пропранолол, окспренолол, ацебутолол и др.). Мембраностабилизирующее действие не связано с влиянием β-АБ на адренорецепторы. Оно проявляется в дозах, значительно превышающих терапевтические, и является следствием блокады натриевых и калиевых каналов в нейронах и мышечных клетках.

Липофильные и гидрофильные свойства. Большое значение для проявления фармакологической активности имеют физико-химические свойства β-АБ, в частности степень липофильности (жирорастворимости) или гидрофильности (водорастворимости) препаратов.

Липофильность определяет длительность действия β-АБ и их способность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Липофильные средства (пропранолол, метопролол, окспренолол, бисопролол) быстро и практически полностью всасываются в ЖКТ, быстро метаболизируются в печени, причём большая часть принятой дозы разрушается при первом же прохождении через печень, имеют большие объёмы распределения и хорошо проникают через ГЭБ. Из-за активного метаболизма в печени липофильные β-АБ имеют более низкую биодоступность, поэтому их принимают 3−4 раза в сутки. Проникая черезГЭБ, они связываются с β-АР мозга, вызывая при длительном приёме головную боль, сонливость, депрессию, галлюцинации.

Гидрофильные β-АБ (ацебутолол, атенолол, надолол, соталол, бетаксолол, картеолол, эсмолол) всасываются хуже, метаболизируются медленнее, и их период полужизни (Т1/2) длиннее, они плохо проникают через ГЭБ. Поэтому водорастворимые препараты можно принимать 1−2 раза в сутки. Наиболее выраженными гидрофильными свойствами обладает надолол (коргард).

При нарушении функции печени удлиняется Т1/2 липофильных β-АБ, а при нарушении функции почек − водорастворимых. На этом основан выбор средств данной группы у больных с печёночной и почечной недостаточностью.

Несмотря на то, что водорастворимые препараты хуже проникают черезГЭБ, центральные эффекты (сонливость, заторможенность, депрессия, галлюцинации) описаны не только у жирорастворимых, но и у водорастворимых β-АБ.

Сердечно-сосудистая система. Блокада β-АР приводит к снижению активности аденилатциклазы и синтеза цАМФ, уменьшается его активирующее влияние на протеинкиназы, что тормозит зависимое от протеинкиназ фосфорилирование кальциевых каналов и уменьшает приток кальция внутрь клетки в период индуцированной деполяризации. Это, в свою очередь, приводит к снижению кальцийзависимого выхода ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и к уменьшению его концентрации внутри клетки. В результате активность сердца снижается, и развиваются отрицательные ино-, хроно-, дромо- и батмотропный эффекты.

При применении β-АБ частота сердечных сокращений (ЧСС) обычно снижается. Из-за наличия внутренней симпатомиметической активности пиндолол и ацебутолол несколько увеличивают ЧСС.

При снижении ЧСС и силы сердечных сокращений снижается и потребление миокардом кислорода.

Общее периферическое сопротивление сосудов и сосудистое сопротивление в почках увеличиваются. Это связано с усилением сосудосуживающего действия эндогенных катехоламинов, взаимодействующих с α1-АР (в сосудах находятся сосудосуживающие α1-АР и сосудорасширяющие β2-АР) на фоне блокады β-АР сосудов.

Риск увеличения общего периферического сопротивления сосудов уменьшается при введении селективных β1-АБ метопролола, атенолола и бетаксолола.

Углеводный обмен. β-АБ оказывают сложное влияние на углеводный обмен. Они уменьшают синтез инсулина и глюкагона (основной гормон, повышающий уровень глюкозы в крови), тормозят гликогенолиз в печени. β-АБ блокируют гипергликемическое действие катехоламинов в организме.

У больных с неинсулинзависимым сахарным диабетом назначение β-АБ приводит к усилению гипергликемии. Блокируя β2-АР β-клеток поджелудочной железы β-АБ уменьшают секрецию инсулина и повышают базальный уровень глюкозы.

У больных с инсулинзависимым диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии, в связи с нарушением образования глюкозы при гипогликемии. При этом «выход» из гипогликемии затруднен в связи с торможением распада гликогена в печени до глюкозы. Кроме того, нередко наблюдается резкий подъем АД, так как выброс КА, посредством которого организм стремится повысить уровень глюкозы крови, при блокаде β2-АР сосудистой стенки вызывает прессорную реакцию, опосредованную через стимуляцию α-АР сосудов. По этим причинам β-АБ не назначают больным с инсулинзависимым сахарным диабетом.

Липидный обмен. β-АБ угнетают стимуляцию липолиза симпатической нервной системой и липолитическое действие катехоламинов. Блокада β1-АР в жировой ткани приводит к угнетению липолиза. Длительное применение неселективных β-АБ (например, пропранолола) приводит к повышению уровня холестерина ЛПОНП и триглицеридов в сыворотке и незначительно понижает уровень холестерина ЛПВП. Уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП существенно не изменяется. При этом часто снижается соотношение холестерин ЛПВП/холестерин ЛПНП, что повышает вероятность сосудистых поражений. Селективные β1-АБ в меньшей степени влияют на содержание ЛПВП. Препараты, обладающие внутренней симпатомиметической активностью, не увеличивают концентрацию триглицеридов; возможно небольшое, но стойкое увеличение содержания ЛПВП. Мощные селективные β2-адреномиметики при достаточной концентрации в крови также повышают содержание ЛПВП. Для сравнения, α1-АБ (празозин) всегда повышают содержание ЛПВП и снижают концентрацию триглицеридов в сыворотке, что является благоприятным признаком. Иногда незначительно снижаются уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП.

В то же время результаты недавних рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (BCAPS, ELVA) показали наличие у одного из β-АБ метопролол сукцината (метопролол CR/XL) при длительном приёме благоприятного влияния на ранние стадии развития атеросклероза. Наличие антиатеросклеротического действия у метопролола CR/XL было отмечено и в экспериментах на животных. Противоатеросклеротическое действие метопролола связывают со снижением центральной симпатической импульсации (в эксперименте норадреналин оказывает атерогенное действие, которое уменьшается при симпатэктомии), гемодинамическими эффектами, развивающимися при блокаде периферических β1-АР (уменьшение ЧСС, АД), что уменьшает повреждающее влияние гемодинамических факторов на сосуды, в частности, на эндотелий. Кроме того, метопролол уменьшает адгезию тромбоцитов в области бифуркации сонной аорты, снижает связывание ЛПНП с протеингликанами сосудистой стенки и др.

Дыхательная система. Бронхиальная астма и хронические обструктивные заболевания лёгких (ХОБЛ) являются противопоказанием к назначению β-АБ, так как при применении β-АБ сопротивление дыхательных путей возрастает. Неселективные β-АБ могут вызвать бронхоспазм. Селективные β1-АБ (в бронхах преобладают β2-АР) реже вызывают бронхоспазм, хотя у некоторых больных даже низкие дозы этих препаратов увеличивают сопротивление дыхательных путей. Метопролол CR/XL является единственным β-АБ, не имеющим зарегистрированных противопоказаний − бронхиальная астма и ХОБЛ.

Почки. При приёме β-АБ может ухудшаться функция почек за счёт снижения сердечного выброса, скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, частично от блокады β2-АР в сосудах почек. Значительное снижение почечного кровотока может иметь место при отсутствии гипотензивного эффекта во время приёма неселективных β-АБ. β-АБ за счёт блокады β-АР почек (в основном β1-подтипа) подавляют секрецию ренина, которая активируется симпатической нервной системой. Негативное влияние на почки слабее или отсутствует у кардиоселективных β-АБ или при наличии ВСА.

Матка. Применение β-АБ за счёт блокады β2-АР, вызывающих расслабление матки, приводит к повышению ее сократительной активности.

Клиническое использование β-адреноблокаторов. β-АБ очень широко применяются в клинической практике, в наибольшей степени − в кардиологии. Они используются для лечения всех форм ИБС, артериальной гипертензии, нарушений ритма сердца, хронической сердечной недостаточности, при состояниях после кардиохирургического вмешательства и др. Из всех β-АБ наиболее полным спектром показаний к применению обладает метопролол CR/XL (коммерческое название препарата, зарегистрированное в РФ, − беталок ЗОК), что объясняется большим опытом его практического применения в различных областях кардиологии. Он является наиболее широко назначаемым β-АБ в мире.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Благодаря антиангинальному и антиишемическому эффектам β-АБ являются основой терапии хронической (от безболевых форм до стабильной стенокардии самых высоких функциональных классов) и острой (от нестабильной стенокардии до острого инфаркта миокарда − ОИМ) ишемической болезни сердца.

Из-за этих же эффектов их используют во вторичной профилактике ИБС после перенесённого ОИМ и при оперативных вмешательствах на сердце в связи с ИБС.

Эффективность приёма β-АБ для лечения и профилактики ИБС доказана многочисленными многоцентровыми исследованиями (CAPRICORN, BHAT, MIAMI, HINT, Norwegian MSG и др.), во многих из которых изучалось действие метопролола немедленного высвобождения (метопролола тартрат) и пролонгированной формы − метопролола CR/XL (беталок ЗОК, «АстраЗенека», Великобритания). В пролонгированной форме вместо метопролола тартрата используется метопролола сукцинат, обладающий меньшей растворимостью, замедляющей скорость его высвобождения.

В настоящее время β-АБ - препараты первого ряда в лечении больных с ИБС. Применение β-АБ позволяет снизить смертность таких больных, что связывают с способностью β-АБ уменьшать адренергические влияния на сердце, благодаря чему снижаются реакции сердечно-сосудистой системы на физическую нагрузку и эмоциональный стресс, а также способностью уменьшать потребность миокарда в кислороде (из-за уменьшения силы и урежения частоты сердечных сокращений), подавлять эктопическую активность, ограничивать зону некроза при инфаркте миокарда, перераспределять кровоток в пользу ишемизированного участка.

Артериальная гипертензия. Основные цели лечения больных с артериальной гипертензией − снижение повышенного АД и поддержание его на целевом уровне (для лиц молодого и среднего возраста − не выше 130/85 мм рт.ст., для лиц пожилого возраста − 140/90 мм рт.ст.). β-АБ являются одним из шести классов препаратов, рекомендованных ВОЗ и Международным обществом гипертензии к использованию при артериальной гипертензии. Эффективность β-АБ для снижения АД и предупреждения возможных рисков подтверждена в многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях ALPINE, MAPHY, MRC, RACE, STOP-Hypertension, CONVINCE.

Механизм гипотензивного действия β-АБ многообразен и до конца не изучен. Его связывают со снижением сердечного выброса, уменьшением частоты сердечных сокращений и симпатического тонуса с перестройкой барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса, подавлением высвобождения ренина почками.

 

Несмотря на внедрение в последние десятилетия в клиническую практику антигипертензивных препаратов новых классов, β-АБ, наряду с диуретиками, продолжают занимать здесь прочные ключевые позиции. Их использование обеспечивает эффективный контроль АД при сохранении всех физиологических реакций сердечно-сосудистой системы на физический и эмоциональный стрессы. Преимущества использования β-АБ особенно ярко вырисовываются при сочетании артериальной гипертензии и ИБС. Несмотря на пользу, приносимую монотерапией β-АБ на первых стадиях развития гипертензии, наиболее эффективным в лечении гипертензии всех степеней является сочетание β-АБ с другими антигипертензивными препаратами в рамках так называемой комбинированной терапии: сочетание β-АБ с диуретиком, β-АБ и антагонистов кальция, α- и β-АБ. Сочетание разных по антигипертензивному действию препаратов позволяет за счёт влияния на различные звенья патогенеза артериальной гипертензии добиться не простого сложения их эффектов, а потенцирования их действия и, кроме того, уменьшить частоту проявления побочных эффектов (за счёт снижения дозы и нейтрализации побочных эффектов).

Нарушения ритма сердца. Ещё одним из важнейших показаний клинического применения β-АБ являются разнообразные нарушения ритма сердца (от синусовой тахикардии до контроля частоты сердечных сокращений при постоянной фибрилляции желудочков и профилактики внезапной смерти при желудочковых аритмиях высоких градаций). Следует особо отметить, что в этом отношении β-АБ представляют собой самостоятельный класс антиаритмических препаратов.

Сердечная недостаточность (СН) как закономерный итог большинства заболеваний сердца является относительно новым показанием к назначению β-АБ, применение которых позволяет снизить выраженность симптоматики, повысить переносимость физической нагрузки, увеличить продолжительность и качество жизни пациентов. В настоящее время способность снижать смертность у пациентов с СН в плацебоконтролируемых исследованиях доказана для трёх β-АБ: карведилола (исследования ANZ, US Carvedilol, COPERNICUS), бисопролола (исследование CIBIS-I и CIBIS-II) и метопролола CR/XL (исследование MERIT-HF). В частности, по результатам двойного плацебоконтролируемого исследования MERIT-HF смертность в группе больных c хронической сердечной недостаточностью, леченых метопролола сукцинатом CR/XL (форма с замедленным контролируемым высвобождением), значительно ниже, чем в группе плацебо (общая смертность снизилась на 34%, частота внезапной смерти на 41%, смерти вследствие прогрессирвания СН − на 49%). При этом эффективность метопролола сукцината CR/XL не зависит от этиологии хронической сердечной недостаточности (ишемическая или неишемическая), возраста больных, наличия артериальной гипертензии или сахарного диабета.

Наряду с ингибиторами АПФ и диуретиками, β-АБ в комбинации с АПФ становятся основой для терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью. β-АБ пациентам с СН, которым они помогают, назначаются пожизненно.

Офтальмология. При местном применении (местная аппликация в виде глазных капель) β-АБ − тимолола, левобуназола уменьшается продукция внутриглазной жидкости и, возможно, улучшается её отток, что сопровождается снижением внутриглазного давления. Назначаются для лечения открытоугольной формы глаукомы.

Акушерство и гинекология. В акушерско-гинекологической практике неспецифические β-АБ (пропранолол) используются для возбуждения и усиления родовой деятельности при её первичной слабости и для профилактики послеродовых осложнений, связанных с нарушением сократительной способности матки.

Хирургия. Еще одной областью применения β-АБ является хирургия. При выполнении полостных или ортопедических операций пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ОИМ и др.) профилактически и в послеоперационный период назначают β-АБ. Показано, что β-АБ способны защитить головной мозг во время операции коронарного шунтирования. Частота таких неврологических осложнений, как инсульт, кома, транзиторные ишемические атаки и энцефалопатии, снижается при назначении β-АБ почти в 2 раза. Одна из основ защитного эффекта β-АБ − нейтрализация массивного выделения адреналина и норадреналина во время хирургического вмешательства, являющегося огромным стрессом для пациента, что способствует нормализации мозгового кровообращения.

Неврология и психиатрия. β-АБ (пропранолол, окспренолол, ацебутолол и др.) иногда применяются в неврологической и психиатрической практике для купирования эмоциональных нарушений (страха, тревоги и др.). Так, пропранолол эффективен при лечении состояний тревоги, связанных с гиперреактивностью симпатической нервной системы и сопровождающихся значительной выраженностью соматических и вегетативных симптомов.

 


Просмотров 499

Эта страница нарушает авторские права




allrefrs.ru - 2021 год. Все права принадлежат их авторам!