А) Вещества, блокирующие α1- и α2-адренорецепторы

Группа неселективных α-адреноблокаторов (α1- и α2-АБ) включает в себя вещества природного и синтетического происхождения.

Дигидриованные алкалоиды спорыньи. В группу веществ, блокирующих a1- и a2-АР, входят дигидрированные производные алкалоидов маточных рожков (secale cornutum) − дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин и др.

Спорынья или маточные рожки представляет собой склероций грибка, паразитирующего на колосьях ряда злаков, главным образом ржи. Главными алкалоидами спорыньи являются: эрготоксин, эрготамин, эргометрин и др. Спорынья содержит также биологически активные вещества: ацетилхолин, гистамин, тирамин и др.

В химическом отношении алкалоиды спорыньи являются производными лизергиновой кислоты, в молекулу которой входят индоловый и хинолиновый гетероциклы. Алкалоиды спорыньи влияют на различные типы рецепторов: α-АР, дофаминовые и серотониновые (5-HT2) рецепторы.

Алкалоиды спорыньи, в частности эрготамин и эрготоксин, в больших дозах действуют на α-АР артериол и вызывают вазоконстрикцию, они также могут повреждать эндотелий сосудов. Из-за медленной диссоциации комплекса эрготамин−α-АР эффект очень продолжительный. Эрготамин, как и другие алкалоиды спорыньи, является частичным агонистом 5-HT2-рецепторов сосудов, что может усиливать его вазоконстрикторное действие.

При длительном приёме алкалоидов спорыньи (например, при употреблении в пищу загрязнённого зерна или приёме препаратов спорыньи), при передозировке препаратов вследствие длительного вазоспазма развивается ишемия конечностей, что может привести к гангрене.

Алкалоиды спорыньи (эрготамин, эргометрин и др.) могут вызвать спазм коронарных артерий, что представляет опасность для больных, страдающих ишемической болезнью сердца.

Алкалоиды спорыньи избирательно действуют на матку (a1-АР и 5-HT2), с возрастанием дозы наблюдаются увеличение тонуса и сильные сокращения матки. Поскольку при этом происходит механическое сдавление сосудов, то в послеродовом периоде алкалоиды спорыньи можно использовать для остановки кровотечения (эффект развивается через несколько минут и длится 2 ч). С этой целью в основном применяют эргометрин и его производное метилэргометрин как соединения более активные и менее токсичные, чем эрготамин.

В связи с увеличением числа α1-АР в матке по мере развития беременности, её чувствительность к алкалоидам спорыньи в более поздние сроки беременности повышается.

Алкалоиды спорыньи также применяют при послеродовой гипотонии или атонии матки, в том числе и после аборта.

В народной медицине алкалоиды спорыньи иногда используют для вызывания аборта, хотя, в принципе, для ускорения родов препараты спорыньи непригодны: вызывая сильные и некоординированные сокращения миометрия, они могут затруднять выход плода из полости матки и даже вызвать разрыв матки.

В современной медицине чаще используют дигидрированные производные алкалоидов спорыньи, при этом нежелательное действие на матку и сосудосуживающее действие эрготомина, эрготоксина и др. уменьшается путём изменения их структуры в ходе дигидрирования − частичного восстановления с присоединением 2 атомов водорода к ядру лизергиновой кислоты. Таким образом получаются дигидрированные производные у которых меньше серотониновый и гладкомышечный (гладкие мышцы сосудов и матки) эффекты, но сильнее и избирательней a-адреноблокирующий эффект.

Алкалоиды спорыньи и их производные назначают для лечения мигрени. Если производное спорыньи метисергид, являющийся преимущественным блокатором серотониновых рецепторов, используется для профилактики приступов мигрени, то менее избирательные алкалоиды (эрготамин, дигидроэрготамин), действующие также на адренергические и дофаминовые рецепторы, применяются для купирования приступов мигрени.

Дигидрированные алкалоиды спорыньи включаются также в состав ряда комбинированных готовых лекарственных препаратов вазобрал, бринердин и др.

Фентоламин в равной степени блокирует α1- и α2-АР. В то же время он является агонистом мускариновых и Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов. Уменьшает периферическое сопротивление, блокируя α1- и α2-АР. Частично, в результате блокады α2-пресинаптических адренорецепторов (при блокаде α2-пресинаптических адренорецепторов увеличивается выброс норадреналина в синаптическую щель, в т.ч. в β-адренергических синапсах), может стимулировать сердечную деятельность (выраженная тахикардия, аритмии, стенокардия).

Особенности клинического применения a1- и a2-адреноблокаторов. В основе клинического применения препаратов данной группы лежит их способность за счет блокады α-АР сосудов уменьшать передачу адренергических сосудосуживающих импульсов и влияние циркулирующих в крови эндогенных катехоламинов на сосудистую стенку, что приводит к снятию спазмов и расширению периферических сосудов, особенно артериол и прекапиллярных сфинктеров, улучшению кровоснабжения мышц, кожи, слизистых оболочек, снижению АД. α-АБ снижают АД, расширяя как резистивные, так и ёмкостные сосуды, поэтому АД снижается в большей степени при вертикальном, чем при горизонтальном положении пациента.

Негативной стороной действия неселективных a1 и a2-АБ является нарушение механизма отрицательной обратной связи выделения НА из-за блокады пресинаптических a2-АР, что приводит к избыточному выделению НА в синапсе и ослабляет антиадренергическое действие, а также может вызвать тахикардию. Помимо, связанной с блокадой пресинаптических α2-АР тахикардией (она может быть и рефлекторного происхождения), при приеме α-АБ возможны также головокружение и головные боли, покраснение и зуд кожи, отеки, набухание слизистой оболочки носа, иногда тошнота и рвота, понос. Большинство побочных эффектов α-АБ (в т.ч. головные боли, ортостатическая гипотония, заложенность носа, задержка натрия, жидкости и др.) является прямым следствием вазодилатации.

Препараты данной группы ограниченно применяются в медицине. В основном используется их сосудорасширяющее действие при нарушениях периферического и мозгового кровообращения, связанное с блокадой a1-АР сосудов. Для лечения гипертонической болезни эти вещества мало пригодны из-за быстрого к ним привыкания.

Клиническое применение: при нарушении периферического кровообращения (эндоартериит, болезнь Рейно и др.); при лечении трофических язв конечностей, вяло заживающих ран, пролежней и обморожений; при шоке (геморрагическом, кардиогенном); для купирования острого приступа мигрени (дигидроэрготамин); для купирования гипертонического криза при феохромоцитоме − основного показания к применению фентоламина (при феохромоцитоме − опухоли мозгового слоя надпочечников в кровь выделяется избыточное количество адреналина; на фоне α-АБ, которые блокируют его действие на сосудосуживающие α-АР, адреналин, выделяемый опухолью, не повышает, а снижает АД за счёт возбуждающего действия на сосудорасширяющие β2-АР сосудов).

Противопоказания к применению и побочные эффекты дигидрированных производных алкалоидов спорыньи и ницерголина в целом аналогичны таковым для других неселективных α-АБ. Препараты этой группы противопоказаны при ишемической болезни сердца (повышают потребность миокарда в кислороде и могут спровоцировать приступ стенокардии или аритмию), при тахиаритмиях, аортальном стенозе, открытом боталловом протоке, сердечной недостаточности на фоне констриктивного перикардита, пороках сердца со снижением диастолического
наполнения левого желудочка, выраженной артериальной гипотензии, при язвенной болезни (повышают секрецию в желудке соляной кислоты).