Главная Обратная связь Поможем написать вашу работу!

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Г) Агонисты центральных α2-адренорецепторов



В отличие от α2-адреномиметиков нафазола и ксилометазолина (галазолина), чей сосудосуживающий эффект связан с влиянием на периферические α2-АР, ряд α2-адреномиметиков типа клонидина оказывает не сосудосуживающее, а сосудорасширяющее действие за счёт стимуляции центральных α2-АР.

Клонидин является производным имидазолина. По химическому строению напоминает нафазол (адреномиметик) и фентоламин (a-адреноблокатор).

Подобно нафазолу и ксилометазолину, при местном применении α2-адреномиметики типа клонидина могут вызывать сужение сосудов. Аналогично нафазолу клонидин активирует периферические a1-АР сосудов и, кроме того, внесинаптические a2-АР сосудов и оказывает непродолжительное прессорное действие. В отличие от ксилометазолина (галазолина) и нафазола, клонидин хорошо растворяется в воде и липидах. Он хорошо всасывается при приёме внутрь (биодоступность порядка 100%). Проникая через ГЭБ в головной мозг, он оказывает выраженное гипотензивное действие за счёт стимуляции центральных α2-АР.

Активация постсинаптических a2-АР (подтипа α2А) нейронов ядер солитарного тракта в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга приводит к угнетению нейронов вазомоторного центра продолговатого мозга и к снижению симпатического тонуса, что проявляется снижением концентрации норадреналина в плазме крови. Под влиянием клонидина отмечено повышение парасимпатического тонуса. Снижение симпатического и повышение парасимпатического тонуса приводят к снижению частоты сердечных сокращений, уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (в т.ч. за счёт расширения вен) и к длительному и значительному понижению АД.

Определённое значение в снижении АД может иметь уменьшение импульсации в симпатическом звене периферической нервной системы на пресинаптическом уровне, возникающее за счёт снижения высвобождения норадреналина из адренергических нервных окончаний при стимуляции клонидином периферических пресинаптических α2-АР по принципу отрицательной обратной связи регулирующих выброс норадреналина в синаптическую щель.



При быстром внутривенном введении клонидина возможно непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение АД в связи со стимуляцией периферических сосудистых постсинаптическтих α1- и внесинаптических α2-АР (подтипа α2В). Активация α2В-АР сосудов происходит в дозах, превышающих дозы, вызывающие активацию центральных нейрональных α2А-АР. Повышение АД отсутствует при медленном внутривенном и других путях введения, в т. ч. при введении внутрь.

В последние годы с учётом того, что a2-АР практически отсутствуют в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга (ВЛПМ) – области продолговатого мозга, отвечающей за тонический и рефлекторный контроль над симпатической нервной системой, важнейшая роль в гипотензивном эффекте клонидина придаётся его действию не на a2-АР, а на центральные I1 - и периферические I1-имидазолиновые рецепторы.

Активация I1-имидазолиновых рецепторов в ВЛПМ клонидином приводит к угнетению вставочных нейронов промежуточной зоны спинного мозга, что вызывает подавление активности симпатических преганглионарных нейронов спинного мозга, Это сопровождается угнетением активности симпатической нервной системы с последующим уменьшением высвобождения катехоламинов из окончаний симпатических нейронов.

Периферические I1-имидазолиновые рецепторы находятся в почках, надпоченике, окончаниях симпатических нервов, плаценте. Активация периферических I1-рецепторов в адреномедуллярных клетках надпочечника вызывает прямое уменьшение выделения адреналина из мозгового слоя надпочечника, в почках − уменьшение выделения ренина, а в окончаниях симпатических нервов − прямое ингибирование высвобождения норадреналина в синаптичекую щель.



Клиническое применение центральных α2-адреномиметиков. Клофелин применяется при различных формах гипертензии и для купирования гипертонического криза, оказывает благоприятное влияние на больных с сердечной недостаточностью и больных острым инфарктом миокарда. Эффективен как гипотензивное средство в малых дозах – 0,1 мг, суточная доза – 0,3−1 мг. Гипотензивное влияние клофелина проявляется обычно через 1−2 ч после приёма препарата внутрь и продолжается после однократного приема 6-8 ч. При резкой отмене клофелина после его длительного приёма может возникнуть гипертонический криз («синдром отмены»), связанный в повышением активности симпатической нервной системы.

Так как возбуждение клонидином периферических a-АР вызывает снижение внутриг­лазного давления за счёт уменьшения секреции внутриглазной жидкости и улучшения её оттока, его используют в офтальмологической практике для лечения первичной открытоугольной глаукомы. Миоз при этом не развивается. В качестве глазных капель используется 0,1−0,5% раствор клофелина в тюбик-капельницах. Клонидин всасывается слизистой оболочкой глаз, поэтому при его применении возможны такие нежелательные в данном случае побочные эффекты центрального происхождения, как понижение АД, брадикардия, сухость во рту, сонливость. Кроме выраженного седативного действия клонидин обладает анальгетической активностью центрального происхождения, что находит применение в клинике.



Гемодинамическое, седативное, анксиолитическое, анальгетическое, а также уменьшающее секрецию слюнных желёз действие клонидина используется при общей анестезии.

Небольшие дозы клонидина назначаются для профилактики головных болей, вызванных мигренью.

Клонидин и другие агонисты α2-АР рекомендуются для лечения синдрома абстиненции, вызванного приёмом морфина, этанола, а также курением, что во многом связано с уменьшением активности симпатической нервной системы, повышенной при синд­роме абстиненции.

Побочное действие. Основные и наиболее частые побочные эффекты (слабость, заторможенность и сухость во рту) клонидина и других центральных α2-адреномиметиков − следствием основного механизма их действия: - стимуляции центральных α2-АР. По этой причи­не сложной является разработка новых центральных антигипертен­зивных агонистов α2-АР, лишённых этих побочных свойств.

Седативное действие развивается из-за тормозящего влияния α2-адреномиметиков на восходящую активирующую ретикулярную формацию при активации ими α2-АР ствола мозга.

Сухость во рту также является следствием активации центральных α2-АР, приводящей к угнетению активности слюноотделительных центров продолговатого мозга.

При назначении α2-агонистов необходимо учитывать их воз­буждающее действие на α2-АР тромбоцитов, вызывающее их агрега­цию.

Передозировка клонидина или применение не по медицинским показаниям вызывают тяжёлые явления: нарушения сознания, коллапс, падение температуры тела и др.

Кроме клонидина, в клинике используются другие α2-адреномиметики, обладающие сходным с ним механизмом действия, лечебным и побочными эффектами. Гуанфацин (производное фенилацетилгуанидина) обладает более избирательным влиянием на α2-АР, чем клонидин. По сравнению с клофилином гуанфацин действует продолжительнее (можно принимать 1 раз в день) и у него в меньшей степени выражены побочные эффекты (сухость во рту и седативное действие).

Другие области клинического использования α2-адреномиметиков. Способность α2-адреномиметиков при активации α2-АР, расположенных на холинергических нервах, иннерви­рующих ЖКТ, вызывать задержку выделения ацетилхолина может служить основанием для использования α2-агонистов при лечении язвы желудка.

Антидиарейный эффект α2-адреномиметиков связан с повышением всасывания NaCI и воды при активации α2-АР в нижней части ЖКТ.

В качестве успокоительных средств могут найти недавно разработанные новые специфические агонисты α2-АР дитолидин и митедомидин. Одно из преимуществ этих средств по сравнению с бензодиазепинами − быстрая и полная обратимость их действия.

α2-Агонисты в малых дозах обладают анксиолитическими свойства­ми. Во многих отношениях спектр анксиолитической активности этих препаратов сходен с новыми анксиолитиками, которые дейс­твуют в качестве агонистов 5-НТIA-рецепторов.

Механизм спазмолитического действия такого известного ми­орелаксанта, как тизанидин, связан с его специфическим агонис­тическим действием в отношении α2-АР, что приводит к задержке выделения возбуждающих аминокислот, в частности аспартата, в спинном мозге.

 

3) Вещества, активирующие преимущественно β-адренорецепторы (β- адреномиметики)

 

А) Вещества, возбуждающие β1- и β2-адренорецепторы (неселективные агонисты β-адренорецепторов)

Неселективные агонисты β-АР типа изопреналина ранее широко применялись для лечения бронхиальной астмы. Обла­дая выраженной бронхорасширяющей способностью, связанной с возбуждением β2-АР бронхов, они одновременно за счёт возбужде­ния β1-АР оказывают побочное действие на работу сердца (учащение и усиление сердцебиения, аритмии) и теперь заменены селективными агонистами адренорецепторов.

В отличие от избирательных α1-адреномиметиков, не имеющих существенных преимуществ перед неизбирательными препаратами, избирательные β1- и β2-адреномиметики достаточно чётко дифференцированы по спектру фармакологической активности и побочным эффектам.

 


Просмотров 1323

Эта страница нарушает авторские права




allrefrs.ru - 2021 год. Все права принадлежат их авторам!