Г) Агонисты центральных α2-адренорецепторов

В отличие от α2-адреномиметиков нафазола и ксилометазолина (галазолина), чей сосудосуживающий эффект связан с влиянием на периферические α2-АР, ряд α2-адреномиметиков типа клонидина оказывает не сосудосуживающее, а сосудорасширяющее действие за счёт стимуляции центральных α2-АР.

Клонидин является производным имидазолина. По химическому строению напоминает нафазол (адреномиметик) и фентоламин (a-адреноблокатор).

Подобно нафазолу и ксилометазолину, при местном применении α2-адреномиметики типа клонидина могут вызывать сужение сосудов. Аналогично нафазолу клонидин активирует периферические a1-АР сосудов и, кроме того, внесинаптические a2-АР сосудов и оказывает непродолжительное прессорное действие. В отличие от ксилометазолина (галазолина) и нафазола, клонидин хорошо растворяется в воде и липидах. Он хорошо всасывается при приёме внутрь (биодоступность порядка 100%). Проникая через ГЭБ в головной мозг, он оказывает выраженное гипотензивное действие за счёт стимуляции центральных α2-АР.

Активация постсинаптических a2-АР (подтипа α2А) нейронов ядер солитарного тракта в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга приводит к угнетению нейронов вазомоторного центра продолговатого мозга и к снижению симпатического тонуса, что проявляется снижением концентрации норадреналина в плазме крови. Под влиянием клонидина отмечено повышение парасимпатического тонуса. Снижение симпатического и повышение парасимпатического тонуса приводят к снижению частоты сердечных сокращений, уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (в т.ч. за счёт расширения вен) и к длительному и значительному понижению АД.

Определённое значение в снижении АД может иметь уменьшение импульсации в симпатическом звене периферической нервной системы на пресинаптическом уровне, возникающее за счёт снижения высвобождения норадреналина из адренергических нервных окончаний при стимуляции клонидином периферических пресинаптических α2-АР по принципу отрицательной обратной связи регулирующих выброс норадреналина в синаптическую щель.

При быстром внутривенном введении клонидина возможно непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение АД в связи со стимуляцией периферических сосудистых постсинаптическтих α1- и внесинаптических α2-АР (подтипа α2В). Активация α2В-АР сосудов происходит в дозах, превышающих дозы, вызывающие активацию центральных нейрональных α2А-АР. Повышение АД отсутствует при медленном внутривенном и других путях введения, в т. ч. при введении внутрь.

В последние годы с учётом того, что a2-АР практически отсутствуют в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга (ВЛПМ) – области продолговатого мозга, отвечающей за тонический и рефлекторный контроль над симпатической нервной системой, важнейшая роль в гипотензивном эффекте клонидина придаётся его действию не на a2-АР, а на центральные I1 - и периферические I1-имидазолиновые рецепторы.

Активация I1-имидазолиновых рецепторов в ВЛПМ клонидином приводит к угнетению вставочных нейронов промежуточной зоны спинного мозга, что вызывает подавление активности симпатических преганглионарных нейронов спинного мозга, Это сопровождается угнетением активности симпатической нервной системы с последующим уменьшением высвобождения катехоламинов из окончаний симпатических нейронов.

Периферические I1-имидазолиновые рецепторы находятся в почках, надпоченике, окончаниях симпатических нервов, плаценте. Активация периферических I1-рецепторов в адреномедуллярных клетках надпочечника вызывает прямое уменьшение выделения адреналина из мозгового слоя надпочечника, в почках − уменьшение выделения ренина, а в окончаниях симпатических нервов − прямое ингибирование высвобождения норадреналина в синаптичекую щель.

Клиническое применение центральных α2-адреномиметиков. Клофелин применяется при различных формах гипертензии и для купирования гипертонического криза, оказывает благоприятное влияние на больных с сердечной недостаточностью и больных острым инфарктом миокарда. Эффективен как гипотензивное средство в малых дозах – 0,1 мг, суточная доза – 0,3−1 мг. Гипотензивное влияние клофелина проявляется обычно через 1−2 ч после приёма препарата внутрь и продолжается после однократного приема 6-8 ч. При резкой отмене клофелина после его длительного приёма может возникнуть гипертонический криз («синдром отмены»), связанный в повышением активности симпатической нервной системы.

Так как возбуждение клонидином периферических a-АР вызывает снижение внутриг­лазного давления за счёт уменьшения секреции внутриглазной жидкости и улучшения её оттока, его используют в офтальмологической практике для лечения первичной открытоугольной глаукомы. Миоз при этом не развивается. В качестве глазных капель используется 0,1−0,5% раствор клофелина в тюбик-капельницах. Клонидин всасывается слизистой оболочкой глаз, поэтому при его применении возможны такие нежелательные в данном случае побочные эффекты центрального происхождения, как понижение АД, брадикардия, сухость во рту, сонливость. Кроме выраженного седативного действия клонидин обладает анальгетической активностью центрального происхождения, что находит применение в клинике.

Гемодинамическое, седативное, анксиолитическое, анальгетическое, а также уменьшающее секрецию слюнных желёз действие клонидина используется при общей анестезии.

Небольшие дозы клонидина назначаются для профилактики головных болей, вызванных мигренью.

Клонидин и другие агонисты α2-АР рекомендуются для лечения синдрома абстиненции, вызванного приёмом морфина, этанола, а также курением, что во многом связано с уменьшением активности симпатической нервной системы, повышенной при синд­роме абстиненции.

Побочное действие. Основные и наиболее частые побочные эффекты (слабость, заторможенность и сухость во рту) клонидина и других центральных α2-адреномиметиков − следствием основного механизма их действия: - стимуляции центральных α2-АР. По этой причи­не сложной является разработка новых центральных антигипертен­зивных агонистов α2-АР, лишённых этих побочных свойств.

Седативное действие развивается из-за тормозящего влияния α2-адреномиметиков на восходящую активирующую ретикулярную формацию при активации ими α2-АР ствола мозга.

Сухость во рту также является следствием активации центральных α2-АР, приводящей к угнетению активности слюноотделительных центров продолговатого мозга.

При назначении α2-агонистов необходимо учитывать их воз­буждающее действие на α2-АР тромбоцитов, вызывающее их агрега­цию.

Передозировка клонидина или применение не по медицинским показаниям вызывают тяжёлые явления: нарушения сознания, коллапс, падение температуры тела и др.

Кроме клонидина, в клинике используются другие α2-адреномиметики, обладающие сходным с ним механизмом действия, лечебным и побочными эффектами. Гуанфацин (производное фенилацетилгуанидина) обладает более избирательным влиянием на α2-АР, чем клонидин. По сравнению с клофилином гуанфацин действует продолжительнее (можно принимать 1 раз в день) и у него в меньшей степени выражены побочные эффекты (сухость во рту и седативное действие).

Другие области клинического использования α2-адреномиметиков. Способность α2-адреномиметиков при активации α2-АР, расположенных на холинергических нервах, иннерви­рующих ЖКТ, вызывать задержку выделения ацетилхолина может служить основанием для использования α2-агонистов при лечении язвы желудка.

Антидиарейный эффект α2-адреномиметиков связан с повышением всасывания NaCI и воды при активации α2-АР в нижней части ЖКТ.

В качестве успокоительных средств могут найти недавно разработанные новые специфические агонисты α2-АР дитолидин и митедомидин. Одно из преимуществ этих средств по сравнению с бензодиазепинами − быстрая и полная обратимость их действия.

α2-Агонисты в малых дозах обладают анксиолитическими свойства­ми. Во многих отношениях спектр анксиолитической активности этих препаратов сходен с новыми анксиолитиками, которые дейс­твуют в качестве агонистов 5-НТIA-рецепторов.

Механизм спазмолитического действия такого известного ми­орелаксанта, как тизанидин, связан с его специфическим агонис­тическим действием в отношении α2-АР, что приводит к задержке выделения возбуждающих аминокислот, в частности аспартата, в спинном мозге.

3) Вещества, активирующие преимущественно β-адренорецепторы (β- адреномиметики)

А) Вещества, возбуждающие β1- и β2-адренорецепторы (неселективные агонисты β-адренорецепторов)

Неселективные агонисты β-АР типа изопреналина ранее широко применялись для лечения бронхиальной астмы. Обла­дая выраженной бронхорасширяющей способностью, связанной с возбуждением β2-АР бронхов, они одновременно за счёт возбужде­ния β1-АР оказывают побочное действие на работу сердца (учащение и усиление сердцебиения, аритмии) и теперь заменены селективными агонистами адренорецепторов.

В отличие от избирательных α1-адреномиметиков, не имеющих существенных преимуществ перед неизбирательными препаратами, избирательные β1- и β2-адреномиметики достаточно чётко дифференцированы по спектру фармакологической активности и побочным эффектам.