Главная Обратная связь Поможем написать вашу работу!

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ К ПРИМЕНЕНИЮ ХОНДРОПРОТЕКТОРОВ



Анатомия

На какие структуры сустава оказывают потенциальный эффект хондропротекторы?

Основной причиной развития остеоартрита является дегенерация (разрушение) суставного хряща. Суставной хрящ - это эластичная прокладка с очень гладкой поверхностью, которая покрывает суставные концы костей, образующих сустав. Функцией суставного хряща является снижение трения между соприкасающимися поверхностями костей в суставе.

Суставной хрящ находится в увлажненном состоянии, благодаря наличию в суставе синовиальной жидкости, которая вырабатывается синовиальной оболочкой - тонкой мембраной, выстилающей сустав изнутри.

В состав суставного хряща и синовиальной жидкости входит особое вещество, которое называется гиалуроновой кислотой. Гиалуроновая кислота обладает гидрофильными свойствами, помогая суставному хрящу впитывать и удерживать воду, улучшать скольжение, уменьшать трение соприкасающихся суставных поверхностей. Гиалуроновая кислота вырабатывается в особых клетках, которые находятся внутри сустава.

 

 

При разрушении хряща в результате остеоартрита обнажается подлежащая костная поверхность. Поверхность ее плотная и неровная, поэтому при движениях в суставе неизбежно повреждается противолежащий хрящ и другие структуры сустава. При этом в области обнаженной костной поверхности могут образовываться костные выросты или остеофиты

 

Принципы терапии

 

В нашем организме глюкозаминогликаны и хондроитинсульфат присутствуют в качестве обязательных компонентов и синтезируются клетками соединительной ткани. Они могут быть введены в организм в виде лекарственных препаратов в виде таблеток, капсул или инъекций. По существующей теории назначение этих препаратов может оказывать защитное действие, а возможно и способствовать регенерации (восстановлению) пораженного хряща. Научные исследования показывают, что использование хондропротекторов может способствовать уменьшению боли, отека, уменьшению скованности в суставе.

Лабораторные исследования показали, что глюкозаминогликаны способствуют повышению продукции синовиальными клетками синовиальной жидкости. Есть данные, доказывающие, что назначение хондропротекторов приводит также к увеличению секреции гиалуроновой кислоты. По мнению многих врачей, нормальная концентрация гиалуроновой кислоты в синовиальной жидкости и тканях коленного сустава способствует укреплению суставного хряща и уменьшению боли у пациентов с остеоартритом.



Глюкозаминогликаны и хондроитинсульфат также способствуют уменьшению воспалительной реакции, что приводит к уменьшению боли, отека и скованности сустава при остеоартрите. Хондропротекторы и нестероидные противовоспалительные средства имеют различные механизмы действия. Нестероидные противовоспалительные средства начинают работать в организме через несколько десятков минут после их приема, а длительность их эффекта ограничена несколькими часами. Напротив, клинический эффект от приёма хондропротекторов наступает только через несколько недель или даже месяцев после начала приема и продолжается в течение длительного времени. Очень важно, что хондропротекторы не обладают серьёзными побочными эффектами, в отличие от нестероидных противовоспалительных средств. Вероятно, что назначение комбинации этих двух лекарственных препаратов у некоторых пациентов может более эффективно контролировать течение остеоартрита.

Необходимо знать, что хондропротекторы не являются "волшебными пилюлями", как это зачастую бывает представлено в рекламных роликах. Эти лекарственные средства не способны излечить остеоартрит. Кроме того, многие хондропротекторы имеют достаточно высокую цену, а курс лечения этими препаратами достаточно продолжительный. Поэтому вопрос о целесообразности включения в лечебную программу хондропротекторов решается индивидуально с каждым пациентом.



Хондроитин сульфат

Хондроитин сульфат является основным дей­ствующим компонентом многих препаратов хондропротекторов: хонсурид, хондролон, румалон, хондроксид, структум. Выпускаются они в раз­личных лекарственных формах для введения внутрь, внутримышечно, наружно. Однако чаще препараты хондроитин сульфата применяют внутрь (системное действие) и наружно (местное действие).

При наружном применении препаратов решаю­щим моментом является проникновение действую­щего вещества непосредственно в ткани сустава (хрящевой матрикс, синовиальную оболочку, суставную жидкость). Хондроитин сульфат являет­ся крупномолекулярным соединением, которые, как известно, трудно проникают через физиологические барьеры. Пенетрацию хондроитина сульфата в сустав можно увеличить с помощью вспомогатель­ных веществ, например диметилсульфоксида. Пока­зано, что последний выполняет роль проводника через клеточные мембраны . Для лучшего проникновения мази или геля хон- дроксида в ткани сустава используют магнитофорез и ультрафонофорез .

Клиническую эффективность препаратов, содер­жащих хондроитин сульфат, связывают с возможно­стью этого вещества замещать гликозаминогликаны и тем самым восстанавливать протеогликановые комплексы основного вещества хрящевой ткани. Такое действие экзогенного хондроитин сульфата представляется весьма сомнительным. Более прав­доподобным механизмом действия хондроитин суль­фата является активация функции хондроцитов и как следствие стимуляция синтеза ими протеогликанов с нормальной полимерной структурой (матрикса). Кроме того, препарат угнетает активность фермен­тов металлопротеиназ, участвующих в деструкции хряща, и уменьшает синтез медиаторов воспаления. Так, показано, что хондроитин сульфат на 28 % ин­гибирует синтез металлопротеиназ (стромелизина) хондроцитами , а также снижает индуцирован­ную липополисахаридами и ИЛ-lb экспрессию металлопротеиназы . Под его влиянием снижается уровень ИЛ и других медиаторов воспаления в сы­воротке . В пользу последнего свидетельствует возможность снижения дозы НПВС на фоне лечения хондроитин сульфатом. Препарат активирует синтез высокомо­лекулярной гиалуроновой кислоты синовиоцитами , подавляет преждевременную гибель (апоптоз) хондроцитов . Механизм действия хондроитина сульфата сводится к подавлению катаболических и стимуляции анаболических процессов, что свидетельствует о хондромодифицирующем (хондропротективном) эффекте препарата.



Терапевтическая активность хондроитин сульфа­та доказана в многочисленных клинических плацебо- контролируемых исследованиях. Он рекомендован Европейской антиревматической лигой (EULAR) как симптом-модифицирующий пре­парат замедленного действия для лечения остео­артроза .

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ К ПРИМЕНЕНИЮ ХОНДРОПРОТЕКТОРОВ

Основной мишенью действия хондропротекто­ров позиционируется хрящевая ткань. Чтобы понять фармакодинамику хондропротекторов и их роль в фармакотерапии остеоартрозов, необходимо вспомнить, что представляет собой хрящевая ткань и какие дегенеративно-деструктивные процессы развиваются в ней при остеоартрозе.

Хрящевая ткань состоит из клеток хондроцитов, коллагеновых структур и основного вещества. Важнейшими компонентами основного вещества являются гиалуроновая кислота и сложные протеогликановые комплексы, состоящие из гликозаминогликанов (хондроитин сульфат, кератан сульфат), соединенных с белками. Нити гиалуроновой кислоты пронизывают все пространство хрящевой ткани, та же гиалуроновая кислота обеспечивает «смазку» поверхности хряща.

При остеоартрозе происходит деградация хряще­вой ткани, что проявляется, прежде всего, разруше­нием протеогликановых комплексов и последующим обезвоживанием хряща. Изменяется метаболизм в хрящевой ткани, нарушается равновесие между анаболизмом и катаболизмом в сторону преобладания последнего. Снижается биосин­тетическая активность хондроцитов, следствием чего является снижение синтеза основных моле­кул — протеогликанов и коллагена II типа и повышение синтеза несвойственного здровой хрящевой ткани коллагена I, III, X типов (короткий коллаген). Матрикс хряща теряет хондроитина сульфат и гиалуроновую кислоту, которые синтезируются клетками хряща — хондроцитами. По современным представлениям в основе развития остеоартроза может лежать множе­ство факторов. При этом де­струкцию хряща и развитие остеоартроза связывают, в первую очередь, с профессиональной деятельностью человека, травмами суставов, нарушением обмена веществ и избыточной массой тела, а не с изнашиванием суставов .

Наряду с дегенеративными изменениями, в раз­витии и прогрессировании остеоартроза весьма важную роль играет воспаление . В пора­женном суставе усиливается продукция «провоспалительных» цитокинов, циклооксигеназы, что инициирует реакции воспаления и усугубляет по­вреждение хрящевой ткани и окружающих струк­тур сустава. Ключевое значение в большом ка­скаде провоспалительных медиаторов отводится интерлейкину-1в . Кроме того, ИЛ-1 в тормозит экспрессию коллагена и протеогликанов, стимулирует синтез и высвобождение эйкозаноидов — простагландинов и лейкотриенов. Повы­шенная продукция оксида азота запускает апоптоз хондроцитов. Поврежденные хондроциты выраба­тывают отличные от нормальной хрящевой ткани коллаген и протеогликаны (короткий коллаген, низ­комолекулярные мелкие протеогликаны). Развива­ется протеогликановая недостаточность матрикса, хрящевая ткань теряет гликозаминогликаны

3.ЛУЧЕВАЯ БОЛЕЗНЬ возникает в результате воздействия на организм человека ионизирующего излучения.

Клинические проявления болезни зависят от суммарной дозы излучения, а также от ее распределения во времени и в теле человека. В зависимости от характера пространственного распределения дозы различают лучевую болезнь, вызванную равномерным (общим), местным и неравномерным облучением, а по распределению дозы во времени — острую и хроническую лучевую болезнь. Развитие болезни может быть обусловлено как внешним облучением, так и воздействием радионуклидов, поступивших в организм.

Медикаментозная профилактика лучевого поражения направлена на блокирование попадания радиоактивных веществ в организм и снижение степени воздействия радиации на ткани и органы человека.

Специфика профилактики радиационного поражения подразумевает наличие специальных лекарственных средств непосредственно в местах возможного радиационного воздействия и связана с эффективностью их действия.

Значительное радиационное поражение вызывает развитие острой лучевой болезни (ОЛБ), которая представляет собой сложную патологию, сопровождающуюся целым рядом симптомов:

- тошнота и неукротимая рвота;

- геморрагический синдром (повышенная кровоточивость);

- образование эрозий и лучевых язв;

- развитие злокачественных новообразований на фоне выраженного снижения специфического и общего иммунитета.

Лекарственные средства, разработанные в НПЦ «Фармзащита», направлены на купирование первичных реакций организма на воздействие ионизирующего излучения, лечение острой лучевой болезни и снижение отдаленных последствий.

Помимо специфических показаний к применению большинство препаратов данной группы клинически подтвердили и нашли свое применение в широкой лечебной практике от онкологии и хирургии до акушерства и гинекологии.

Лечение заключается в обеспечении асептического режима (в специальных или приспособленных палатах), профилактике инфекционных осложнений и назначении симптоматических средств. При развитии агранулоцитоза и лихорадки, даже без выявления очагов инфекции, применяют антибиотики широкого спектра действия и по показаниям (герпетическая инфекция) противовирусные препараты. Для повышения эффективности противоинфекционной терапии назначают препараты гипериммунной плазмы и гамма-глобулина.

Замещение дефицита тромбоцитов (менее 20 000 клеток в 1 мкл крови) производят путем введения тромбоцитной массы, получаемой по возможности от одного донора (300 • 109/л клеток на одну инфузию), после предварительного облучения ее в дозе 15 Гр. По показаниям (анемия — менее 2 500 000 эритроцитов в 1 мкл крови) производят трансфузии отмытых свежих эритроцитов.

При общем облучении в диапазоне доз 8—12 Гр, отсутствии противопоказаний и наличии донора обоснована пересадка костного мозга с учетом тканевой совместимости.

Местные поражения слизистых оболочек требуют систематического специального ухода и обработки рта, носа, глотки бактерицидными и муколитическими препаратами. Для лечения и обезболивания поражений кожи применяют аэрозоли и коллагеновые пленки, увлажняющие повязки с дубящими и антисептическими средствами, а позднее мазевые повязки с производными гидрокортизона на основе воска и прополиса. Незаживающие раневые и язвенные поражения иссекают с последующей пластикой. Коррекцию водно-электролитных и других метаболических нарушений проводят по общим правилам интенсивной терапии.

В случаях массовых поражений острая лучевая болезнь часто сочетается с воздействиями термического, химического или механического факторов. В этих случаях необходимо несколько упростить методы лечения в связи с трудностями их реализации в полном объеме (назначение препаратов пролонгированного действия внутрь, лечение ожогов и ран под повязкой, соблюдение простейшего режима асептики и др.).

Основными средствами профилактики являются меры, ограничивающие уровни облучения всего тела и отдельных его частей: экранирование, ограничение времени пребывания в полях интенсивного излучения, прием специальных профилактических средств.

Для профилактики лучевых поражений и лечения разных форм, стадий и проявлений лучевой болезни используется большое количество различных лекарственных средств. Профилактические средства объединяют под общим названием "радиопротекторы". Их используют при угрозе лучевых поражений, лучевой терапии онкологических больных, работе с радиоактивными веществами. Часть препаратов оказывает общее (системное) действие. Другие применяются местно для профилактики и лечения поражений кожи и прилегающих тканей. В качестве радиопротекторов общего действия, применяемых, как правило, внутрь, используются серосодержащие соединения (см. Цистамин), производные серотонина (см. Мексамин), эфиры глицерина (см. Батилол) и др. Для защиты щитовидной железы от поражений радиоактивным йодом, используют калия йодид . При попадании радиоактивных соединений в желудок применяют энтеральные сорбенты (активированные угли и др.); различные комплексоны (см. Пентацин, Ферроцин и др.). Для лечения общих проявлений лучевой болезни (поражения нервной, сердечно-сосудистой систем, рвота, нарушения гемопоэза и др.) применяют лекарственные средства соответствующего фармакологического профиля (см. также Лейкоген, Суспензия зимозана, Актовегин.). Для профилактики и лечения кожных лучевых поражений применяется ряд мазей, линиментов и других лекарственных форм (см. Линимент тезана, Мазь пармидиновая, Мазь диэтона и др.).

4. Для лечения ревматоидного артрита (РА), тяжелого аутоиммунного ревматического заболевания, характеризующегося персистирующим синовитом и системными воспалительными реакциями, применяется несколько основных групп медикаментозных средств: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), базисные противовоспалительные препараты (БПВП), генно–инженерные биологические препараты (ГИБП), глюкокортикоиды (ГК). Каждая из этих групп играет соответствующую роль при разработке тактики и стратегии ведения больного.
БПВП (известны также как «базисные препараты»;, или «медленно действующие противовоспалительные препараты»;, или «болезнь–модифицирующие препараты» (disease–modifying anti–rheumatic drugs (DMARDs)) являются одним из наиболее длительно применяющихся классов противовоспалительных препаратов для лечения РА. Так, соли золота используются при РА с 1930–х гг. [1,2]. Главной характеристикой, отличающей БПВП от, например, НПВП, является их способность не только уменьшать выраженность симптомов воспаления, но и предотвращать деструкцию хрящевой и костной ткани, что выражается в торможении прогрессирования таких рентгенологических проявлений, как сужение суставных щелей и костные эрозии. По этому признаку к БПВП должны быть отнесены как синтетические препараты (метотрексат (МТ), лефлуномид (ЛЕФ) и сульфасалазин (ССЗ)), так и ГИБП; длительное время идут дискуссии вокруг «базисных» свойств ГК. Все же в настоящее время под термином БПВП обычно подразумевают традиционные синтетические базисные противовоспалительные препараты.
Базисная терапия и ГИБП
Оптимизация терапии БПВП и внедрение ГИБП, начиная с ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО), а затем и препаратов для других терапевтических целей, существенно изменили подходы к терапии РА, включая изменение стратегии (ранняя агрессивная терапия) и целей лечения (достижение клинической ремиссии) [3,4]. При этом важным моментом становятся взаимоотношения терапии БПВП и ГИБП.
Традиционно ГИБП используются у больных с недостаточной эффективностью МТ, лефлуномида (ЛЕФ) или других БПВП. В то же время наблюдается отчетливая тенденция к лечению ранней стадии заболевания этими препаратами в целях улучшения клинической эффективности и предотвращения структурных повреждений. Это обосновано многими исследованиями при раннем РА, которые показали обнадеживающие результаты [5–7]. Доказано, что комбинация ГИБП+МТ и ГИБП+ЛЕФ превосходит монотерапию базисными препаратами по эффективности в отношении ответа на терапию, активности болезни, функциональных нарушений, качества жизни и снижения темпов рентгенологического прогрессирования, при удовлетворительном профиле безопасности и быстром снижении выраженности симптоматики. Ряд исследователей подтверждают большую эффективность сочетания ГИБП+ЛЕФ, в частности, ритуксимаб + ЛЕФ [49]. Все эти факты свидетельствуют о том, что раннее лечение ГИБП дает лучшие результаты.
Тем не менее большинство клинических рекомендаций, включая рекомендации Европейской лиги против ревматизма (EULAR) и российские клинические рекомендации [8,9], предусматривают, что у пациентов с умеренным и тяжелым РА должен быть зафиксирован факт неудачи лечения с применением одного или более традиционных БПВП, в монотерапии или в комбинации до начала биологической терапии.
Для этого есть свои основания. Активная терапия синтетическими БПВП на очень ранней стадии РА, а также стратегия, основанная на «жестком контроле» состояния больного, позволяют получить результаты, сопоставимые с таковыми при терапии комбинацией БПВП и ГИБП [10,11]. Далеко не все пациенты достигают существенного (на уровне ACR50 [9,12]) улучшения на фоне терапии комбинацией ГИБП и МТ, при этом ее эффективность в клинической практике ниже, чем в рандомизированных клинических исследованиях [13]. При лечении большинством ГИБП (в первую очередь моноклональными антителами) наблюдается развитие вторичной резистентности в основном за счет выработки антител к препарату [14,15], существует озабоченность по поводу долгосрочной безопасности, в основном из–за риска серьезных инфекций и злокачественных новообразований. Наконец, стоимость биологических препаратов в качестве первой линии лечения, вероятно, является основным лимитирующим фактором [16].
В пользу раннего назначения комбинации БПВП и ГИБП также имеется несколько дополнительных аргументов. Лечение РА, направленное на контроль активности заболевания, должно как можно скорее привести к его ремиссии. БПВП могут быть достаточно эффективны у определенных групп пациентов, но клиническое действие этих препаратов по сравнению с действием ингибиторов ФНО развивается (до полного лечебного эффекта) медленно – от нескольких недель до 3–6 мес. [17]. Применение ГИБП, кроме этого, позволяет сократить потребность в назначении ГК, что может быть важно. Многие пациенты не отвечают на синтетические БПВП в течение этого времени, может также наблюдаться феномен «ускользания эффекта», а в некоторых случаях, несмотря на хороший клинический ответ, может продолжаться рентгенологическое прогрессирование [18,19]. Эти факты являются причиной того, что клинические рекомендации EULAR [8] допускают назначение комбинированной терапии БПВП+ГИБП в качестве первой схемы лечения при наличии факторов неблагоприятного прогноза.
Таким образом, хотя в большинстве клинических рекомендаций говорится о необходимости назначения ГИБП после установленного факта недостаточной эффективности синтетических БПВП, оптимальные методы комбинированной терапии БПВП и ГИБП являются предметом обсуждения, поскольку имеется множество аргументов «за» и «против» (рис. 1). Скорее всего, путь к оптимизации в данном случае лежит через персонификацию назначения путем разработки методов для оценки прогноза заболевания и ответа на терапию.


Просмотров 481

Эта страница нарушает авторские права




allrefrs.ru - 2021 год. Все права принадлежат их авторам!