Влияние симпатической и парасимпатической иннервации на функции органов

Медиатор – химический посредник передачи нервного импульса.

· Норадреналин (адренергические волокна) – медиатор симпатического постганглионарного волокна, только в случае потовых желез медиатор АХ;

· Ацетилхолин (холинергические синапсы) – медиатор всех остальных волокн;

Синапс (от греч.соединение) – участок химического контакта нервных клеток между собой или с эффекторными клетками. Процессы в синапсах, на которые влияют ЛВ: синтез медиатора, хранение, высвобождение и инактивация.

Болезнь Альцгеймера - нарушение передачи холинергической.

АХ как лекарство не используется.

Холинорецепторы

М – чувствителен к алкалоиду – мускарину (вещество, содержится в ядовитых грибах), могут распологаться в ЦНС и парасимпатической, все постганглионарные нервные окончания.

Н – никотиночувствительные (Нн – нейрональные; Нм – мышечные). Содержатся: 1. ЦНС; 2. Ганглии; 3. Каротидные клубочки (сонная артерия); 4. Мозговой слой надпочечников; 5. Скелетные мышцы (Нм).

Типы М-холинорецепторов

М1 – ЦНС; энтерохромаффинные клетки желудка (при стимуляции происходит активация: повышается выделение гистамина и повышается секреция соляной кислоты париетальными клетками желудка, т.е можно заблокировать).

М2 – кардиомиоцит (при стимуляции функции сердца снижаются, т.е урежается ЧСС)

М3 – мышцы лаза, гладкие мышцы внутренних органов, экзокринные железы (при стимуляции повышаются свойства).

Неиннервирцемы М3 – эндотелий сосудов, не иннервируемый слой(NO – ЭРФ (эндотелиальный релаксирующий фактор) – через систему цГЦ – расширение сосудов).

М4 – ЦНС, сердце, стенка легочных альвеол

М5 – ЦНС

Механизм передачи нервного импульса, или сигнала

Стимуляция М1 и М3, они ассоциированы с G-белка – и через Gq – белки повышается активность фосфолипазы C в результате гидролиз фосфотидил инозитола – образуется диацилглицерол и инозитолтрифосфат – высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума – следовательно эффект возбудительный.

Стимуляция М2 – ассоциированы с Gi – белками – снижается активность аденилатциклазы – снижается активность циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) – снижается (ПК А) ,участвует в фосфорилировании - снижается кальций

Препараты

· Холиномиметики (подражание) – подражают ацетилхолину, эффекты такие же, но более стойкие

· Холиноблокаторы – блокируют рецепторы. Аффинититет есть

Холиномиметики:

· Прямые (МН;М;Н)

· Непрямые МН – АХЭ

Классификация МН-ХМ:

o Ацетилхолин – четвертичное аммониевое соединение, в цнс не проникает

o Карбахолин (Карбахол) – карбахолин исключен из реестра, в связи с побочными эффектами; карбахол – глазные капли

Эффекты АцХ (М+Н)

Местное действие (М-эффекты). Эффект на глаз возникает в результате действия на М.

Миоз – сужение зрачка – при стимуляции М3 рецепторов круговой мышцы глаза

Снижение внутриглазного давления (ВГД) – следствие миоза, суживается зрачок, радужка подтягивается. Истончается и открывается передний угол камеры глаза, облегчается отток внутриглазной жидкости через дренажную систему глаза. Отсюда снижается внутриглазное давление. Можно применять при глаукоме.

Спазм аккомодации – установление зрения на ближнюю точку (например, на ресницы). В результате в цилиарных мышцах – энтерорецеторы, эти мышцы сокращаются, цинновы связки расслабляются, и хрусталик примет более выпуклую форму.

Лекция №4

Вещества медиаторного действия

Вегетотропные средства (продолжение)

Ацетилхолины. Резорбтивные (после всасывания в кровь) М-эффекты

· Брадикардия М₂;

· Расширение сосудов М₃ (в не иннервированном слое сосуда);

· Повышение секреции желез, секреции и моторики ЖКТ, тонуса мочевого пузыря, миометрия М₁ и М₃;

· Повышения тонуса бронхов М₃.

Резорбтивные Н-эффекты

· Повышение нервно-мышечной передачи;

· Повышение тонуса и сократительной активности скелетных мышц;

· Повышение импульсации в ганглиях и активация мозгового вещества надпочечников.

Антихолинэстеразные средства (АХЭ)

1. Обратимые:

· Третичные (в структуре трехвалентный азот, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер):

à физостигмин (глаукома вместе с пилокарпином);

à галантамин (нивалин, реминил – торговые названия);

· Четвертичные (в структуре содержит пятивалентный азот):

à Прозерин (преимущественно ампулы);

à Пиридостигмин (Калимин), продолжительность действия больше и выше дозы;

à Дистигмин (Убретид) – намного продолжительнее и сильнее, обладает двумя четвертичными аммониевыми группировками, поэтому действие гораздо сильнее и длительнее.

2. Необратимые – не предназначен для парентерального приема:

· Армин (глаукома, прободение) – закрывая носослезный канал.

Механизм действия АХЭ. Связаны с накоплением эндогенного Ацетилхолина. И местные эффекты на глаз см. АцХ (М+Н).

Центральные (для третичных):

· Облегчение холинергической передачи в ЦНС, улучшение памяти и обучения.

Показания к применению:

- Глаукома;

- Атония ЖКТ, мочевого пузыря;

- Миастения, парезы, параличи;

- Как антагонисты антидеполяризующих миорелаксантов;

- Заболевания ЦНС воспалительного и дегенаративного характера (болезнь Альцгеймера, полиомиелит, остаточные явления ДЦП, после энцефалита, менингита, инсульты, травмы мозга) – для третичных;

- Отравления атропином, аминазином и др.

Противопоказания к применению АХЭ:

o Бронхиальная астма;

o Эпилепсия;

o Паркинсонизм;

o Гиперкинезы;

o Стенокардия, брадикардия;

o Беременность;

o Кормление грудью.

Острое отравление фосфорорганическими соединениями:

- Миоз, спазм аккомодации;

- Обильное потоотделение, слезо- и слюнотечения;

- Удушье (спазм бронхов + выше секреция БЖ);

- Брадикардия, гипотония (м.б. повышается);

- Рвота, боли в животе связаны с повышением тонуса мышц;

- Непроизвольные мочеиспускания;

- Фасцикуляции (мышечные подергивания), судороги.

Лечение отравления ФОС:

- М-ХБ:

· Атропин ампулы 0,1%-1мл (третичный) – до расширения зрачка и купирования бронхоспазмов;

- Реактиваторы холинэстеразы:

· Дипироксим ампулы 15%-1мл (четвертичное);

· Изонитрозин 40%-3мл (третичное);

· Диэтиксим 10%-5мл (третичные)

Будут эффективны только в первые часы отравления.

МН-холиноблокаторы:

· Спазмолитин;

· Фубромеган;

· Арпенал.

+ миотропные спазмолитические свойства.

Показания к применению:

- Пилороспазм;

- ЖКБ;

- Почечная колика;

- ЯБЖ и т.д.

М-холиномиметики

К ним относится:

· Пилокарпина гидлохлорид

· Ацеклидин

· Цмзаприд (Коорднакс) – повышает выделение АцХ (пресинаптическое действие), действие опосредованное

Пилокарпин

Используется только местно и в глазной практике; мазь; пленки

Эффекты: миоз, понижает вгд, спазм аккомодации

Показания к применению: глаукома

Ацеклидин

· Используют и местно, резорбтивные М-ХМ эффекты (п/к)

· Брадикардия

· Расширение сосудов

· Повышает секреции желез, секреции и моторики ЖКТ, тонуса мочевго пузыря, миометрия

· Повышения тонуса бронхов

Показания к применению:

· Глаукома

· Атония кишечника, мочевого пузыря

· Субинволюция матки (кровотечение) – крайне редко

· Для рентгенологического исследования желудка, пищевода

Цизаприд (Координакс)

Вводится внутрь, и парентерально

Повышает тонус и двигательную активность кишечника, повышает тонус сфинктера пищевода и предупреждает забрасывание содержимого желудка в пищевод, т.е ускоряет опорожнение желудка. Например: мотилиум, лопиридон, метакопрамид.

Действует как прокенетик.

Острое отравление ядовитыми грибами (Мускарином)

Очень похоже на отравление Фос

· Миоз, спазм аккомодации

· Обильное потоотделение, слезо и слюнотечение

· Удушье

· Брадикардия, гипотония

· Рвота, боли в животе

· Непроизвольное мочеиспускание

Меры помощи:

Назначить М-ХБ Атропин.

Холиноблокаторы (ХБ):

Делятся на М и Н. Н подразделяется на ГБ (ганглиоблокаторы), МР (миорелаксанты).

М-ХБ:

· Неселективные – неизбирательные, действуют на все подряд

o Третичные – Атропин, Скополамин, Платифиллин, Гоматропин, Тропикамид (Мидриацил)

o Четвертичные – Метацин (в соновном действует на периферию, действие на периферические рецепторы сильнее, чем у Атропина)

· Относительно селективные – с преимущественным влиянием на М3-ХР бронхов – Ипратропия бромид (Атровент) – ингаляционно, плохо всасывается в кровь с поверхности бронхов, мало системных побочных эффектов,

Эффект начинается через 30 минут; Тиотропия бромид (Спирива) – используются ингаляционно, для лечения ХОБЛ, начинает свое действие через час

· Селективные – избирательные. М1-ХБ – Пирензепин (Гастрозепин) - используется при ЯБЖ

· Комбинированные

«Беродуал» = Атровент (М-ХБ) + Фенотерол (В2-АМ)

Атропин

Алкалоид, травы содержащие: белена, дурман, красавка (беладонна). Атропин блокирует М3-ХР, расслабляет мышцу, и зрачок расширяется – мидриаз. Вследствие мидриаза повышается вгд, сдавливается угол передней камеры глаза, нарушается дренажная система и отток внутриглазной жидкости. И паралич аккмодации, т.к натягиваются цинновы связки. Абсолютно противопоказание для атропина – глаукома!

Применение в глазной практике:

· Осмотр глазного дна

· Подбор очков

· Ирит – воспаление радужки; иридоциклит; атропин вызывает расслабление мышц, возникает химическая иммобилизация радужки, вследствие мидриаза и реакции на свет, придается функциональный покой глаза, хрусталик уплощается, увеличивается расстояние между ним и воспаленной радужкой, и все это предотвращает сращение – сенехии;

Резорбтивные эффекты атропина:

· Тахикардия – М2

· Повышение артрио-вентрикулярной проводимости – М2

· Снижение тонуса гладких мышц – М3

· Снижение секреции желез – М3

· Стимуляция дыхательного центра

· Блок М-Хр экстрапирамидной системы

· В токсических дозах – стимуляция коры головного мозга

В терапевтических дозах величина АД не меняется, т.к. рецепторы в сосудах М3-ХР – неиннервируемые, и атропин на них не действует.

Лекция №5

Продолжение. М-ХБ

Механизм спазмолитического действия атропина

Понижается М3 – Gq – понижается ФСЛ С – понижаетсягидролиз ФТИ – сниж. Диацилглицерол; сниж. IP3

Показания к применению

· Аритмии (а\в блок – атрио-вентрикулярная блокада)

· Премедикация: атропин уменьшает секрецию желез, расслабляет гладкие мышцы в том числе и бронхов, предупреждает рефлекторную остановку сердца при наркозе.

· ЯБЖ и ДПК (?!) – теоретически возможно, но есть гораздо более щадящие препараты, у которых меньше побочных эффектов – лучше использовать селективные препараты (гастрозипин).

· Колики (состояние, связанное со спазмом гладких мышц) – лучше взять цитроцин.

· Бронхоспазм (но не БА и ХОБЛ) – разово снять можно, но использовать для постоянного лечения не нужно, т.к. уменьшается активность мерцательного эпителия, сухость слизистых, и не эвакуируется секрет – возможна закупорка бронхов.

· Отравление ХМ, АХЭ

Побочные эффекты атропина

· Повышается ВГД

· Нарушение зрения

· Тахикардия

· Сухость слизистых

· Снижение мукоцилиарного клиренса

· Задержка мочи

· Обстипация или запор

Острое отравление атропином

Протекает пофазно:

1. 1 фаза – фаза возбуждения – желательно, чтобы была, т.к. еще можно помочь. Симптомы: беспокойство; психоз; сухость кожи и слизистых; дисфагия; дизартрия; повышается температура, ЧСС, АД; одышка; задержка мочи; фотофобия; мидриаз; паралич аккомодации.

2. 2 фаза – угнетения – происходит истощение всех центров, в том числе и жизненно важные (дыхательный), здесь могут помочь только реанимационные мероприятия, и то не всегда.

Лечение

Противоядие – антихолинэстеразное средство – Прозерин или Нивалин – вещества спосчобствующие накоплению АХ в щели.

Сравнительная характеристика МХ-Б

Скополамин – даже в терапевтических дозах – это угнетение ЦНС (седация); угнетение вестибулярного центра (ТТС). Используется: для профилактики морской и воздушной болезни, болезнь Меньера (головокружение, шум в ушах).

Платифиллин – миотропный спазмолитик, расширяет сосуды, снижает АД. Можно использовать при нарушениях кровообращения, сосудистых заболеваниях головного мозга, ССС,

Гоматропин - заменитель атропина короткого действия, только в глазной практике. Действует 12-15 часов.

Тропикамид (Мидриацил) – только в глазной практике, используется вместо атропина, действует 2-4 часа.

Вещества медиаторного действия (вегетотропные средства)

Средства, влияющие на Н-ХР (н-холинорецепторы).

Никотин – алкалоид листьев табака – третичное аммониевое соединение – оказывает и центральные и периферические эффекты.

Никотин – двухфазность действия

1. Возбуждение (в малых дозах)

· Парасимпатические – увеличение саливации, увеличение секрции бронхиальных желез, повышение моторики и спазм мышц ЖКТ, рвота, диарея, миоз, брадикардия.

· Симпатические – повышение АД, СДЦ (сосудодвигаетльный центр), ЧДД.

2. Угнетение – снижение чувствительных к никотину нейронов, снижает и АД, и угнетение дыхательного центра.

Центральное действие

· Высвобождение медиаторов – ДА, НА, АцХ, Сер, В-эндорфин (бета-эндорфин).

· Повышение активности АДГ (антидиуритического гормона), АКТГ.

· Снижается активность ФСГ, ЛГ - гонадотропные гормоны.

· Повышаются в плазме ЛПОНП, ЛПНП – бляшки в коронарных артериях

· Снижается активность антиатерогенных ЛПВП

Сигарета – 6-11 мг никотина (в организм попадает – 1-3 мг). Летальная доза – 50 мг.

Элиминация (выведение) – 1,5-2 часа.

С молоком матери (1 сигарета) – ребенок получает 0,5 мг/л. У младенца укорачивается сон, колики. У женщины снижается количество молока, т.е. ребенок недоедает.

· Особо опасны вещества, содержащиеся в табачном дыме (более 500) – цианид, бензол, виниловый хлорид, формальдегид и др. Эти вещества оказывают токсические раздражающие канцерогенные свойства. Следствие – воспаление органов дыхания, рак легких, гастрит, ЯБЖ и т.д.

Электронные сигареты придумали китайцы в 2003 году. Там есть картридж, в котором очищенный никотин, могут быть и амортизаторы, получается не дым, а пар. В составе жидкости: пропиленгликоль – 55-62%, глицерин – 30-35%, никотин – 0-36 мг/л, амортизатор, вода.

Отвыкание от курения: жевательная резинка, пластырь (ТТС) – Никоретте; Анабазин – таблетки, пленки, жевательная резинка; препараты на основе МХ-М.

Препараты Н-ХМ

· Цититон и Лобелин

Стимулируют Н-ХР каротидных клубочков – дыхательные аналептики рефлекторного действия.

в\в, 2-5 мин

Для всех аналептиков: могут вызвать судороги, и повышают потребность тканей в кислороде.

Условия применения: сохранность рефлекторной возбудимости ДЦ! Неэффективны при отравлениях с угнетением рефлекторной возбудимости ДЦ – снотворными, нейролептиками, транквилизаторами и т.д.

Отличия

- Цититон

(0, 15% рр цитизина) – повышает АД

- Лобелин – 1 фаза – снизит АД

Их широкое применение – облегчения от табакокурения: «Табекс» (цитизин); «Лобесил» (лобелин).

Н-ХБ (ганглиоблокаторы и миорелаксанты)

Наличие в молекуле 2 катионных центров (азотистые группировки) + анионные центры ХР (ганглии, нервно-мышечные синапсы). А расстояние мед=жду анионными группами ХР разной локализации: в ганглиях – 1-8 А анктсрем (5-6 групп CH2); миорелаксанты – 14-15 А (10-11 атомов C).

Ганглиоблокаторы

Вызывают:

Вегетативная (физиологическая) денервация органов

Четвертичные: Пентамин, Гигроний, Бензогексоний; Третичные: Пирилен.

Эффекты ГБ

Блок симпатических ганглиев: расширение сосудов, снижение АД – ведущий эффект + побочный эффект.

Блок парасимпатических ганглиев: тахикардия, снижение секреции желез, секреции и двигательной активности ЖКТ, тонуса бронхов, мочевого пузыря.

Показания ограничены в настоящее время!!!

Для четвертичных

· Управляемая гипотония (при операциях на органах с обильным кровоснабжением)

· Гипертонический криз (после этого больной должен лежать, т.к. может быть ортостатический коллапс)

· Отек легких

· Отек мозга

Побочные эффекты

· Ортостатический коллапс (резкое снижение давление при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное)

· Атонические запоры (паралитический илеус) – снижение тонуса кишечника

· Задержка мочи (циститы)

· Сухость кожи, слизистых (дисфагия, дизартрия) – М-ХБ

· Мидриаз, повышение ВГД, паралич аккомодации

Миорелаксанты (Курареподоные средства)

Обратимый паралич скелетных мышц – блок Нм

Кураре – смесь алкалоидов южно-американских растений

Тубокурарин – основной алкалоид – не всасывается, т.к. четвертичное соединение, поэтому индейцы ели и не умирали.

Очередность выключения мышц:

· Мышцы лица и глаз

· Шеи

· Конечности

· Туловище

· Диафрагма (ИВЛ!)

Классификация по механизму действия:

1. Антидеполяризующие (АДП). Четвертичные – внутривенно (в/в)

· Тубокурарина хлорид (30 мин)

· Диплацин (1 час)

· Пипекурония бромид (Ардуал) 2ч

· Панкурония бромид (Павулон) 1 ч

· Атракурия безилат (Тракриум) 15-30 мин

Используются широко в хирургической практике (последние 3)

2. Деполяризующие (ДП):

· Суксаметония йодит (Дитилин)

· Суксаметония хлорид (Листенон) 5-10 мин (оба)

3. Смешанные:

· Диоксоний 20-40 мин

Лекция № 6

Вещества медиаторного действия (Вегетотропные средства)

Продолжение Н-ХБ (миорелаксанты)

Механизм действия АДП

Прямой конкурентный антагонизм с АцХ за ХР

При передозировке – АХЭ Прозерин

Механизм действия ДП

Химическая структура – диацетилхолин

1. ДП и кратковременное сокращение мышц (фасцикуляции, выход К+).

2. Т.к. не разрушается АцХЭ – стойкая ДП и нарушение передачи возбуждения.

При передозировке: переливание свежей цитратной крови (бутирил ХЭ, псевдо ХЭ).

Побочные эффекты

· Тубокурарин – ГБ д-е, бронхоспазм (гистаминногенное действие);

· Дитилин – мышечные боли, гиперкалиемия, аритмии, повышение ВЧД, гипертермия, при генетически обусловленной недостаточности ХЭ – длительное апноэ!!!

· Панкуроний (Павулон) – тахикардия (блок М2-ХР);

Применение

o Хирургические операции, для облегчения интубации при ингаляционном наркозе;

o Вправление вывихов (короткого действия) – обязательно ИВЛ;

o Репозиция костных обломков при переломах;

o Судороги (отравление стрихнином, столбняк);

Адренотропные средства

Медиаторы в области адренергических синапсов:

· Дофамин – ЦНС – стриопаллидарная и экстрапирамидная системы;

· Норадреналин – ЦНС, периферия;

· Адреналин – ЦНС, мозговой слой надпочечников;

Катехоламин (ортодиоксибензол).

Адренергический синапс

Депонирование – амин + АТФ + Б

Инактивация –

МАО – окислительное дезаминирование

КОМТ – метилирование

В стенке кишечника, печени, ГЭБ, плаценте находятся либо 1, либо оба этих фермента, поэтому катехоламины не всасываются в кишечнике, не проникают через ГЭБ, и не идут через плаценты к плоду. Конечно, если не запредельные дозы.

Обратный (нейрональный) захват – 80%

«+» с рецепторами – альфа 1,2,3 И бета 1,2,3

Локализация и функциональная значимость адренорецепторов

Альфа2 и бета2 – пресинаптические:

· Возбуждение альфа2 –АР – выделение НА снижается («-» обратная связь)

· Возбуждение бета2 – АР – выделение НА повышается («+» обратная связь)

Внесинаптические неиннервируемые АР

o Альфа2 и бета2 – возбуждаются циркулирующим в крови адреналином

Преимущественная локализация и функциональная значимость АР

Альфа1

Сосуды (кожи, почек, кишечника, слизистых оболочек) – сужение

Радиальные мышцы радужки – сокращение (мидриаз)

Сфинктеры ЖКТ – сокращение

Миометрий – сокращение

Трабекулы селезенки - сокращение

Гладкие мышцы кишечника - расслабление

Альфа2

Внесинаптические альфа2 – в иннервируемом (внутреннем) слое сосудов – сужение

Пресинаптические альфа2 – снижение высвобождения НА

ЦНС – угнетение

Тромбоциты – повышение агрегации

Бета1

Миокард (главная локализация) – увеличивается силаСС, ЧСС, а/в проводимости, автоматизма, потребления кислорода.

ЮГА (юкстогломерулярная ткань почек) – повышение освобождения ренина.

Сигнал через GS белки, повышается АЦ, пов. Активность цАМФ, ПК А, СА2+, и ЧСС, ССС.

Бета2

Сосуды (скелетных мышц, органов грудной полости) – расслабляются

Бронхи – расслабление

Миометрий – расслабление

Гладкие мышцы ЖКТ – расслабление

Печень – гликогенолиз

Жировая ткань – липолиз (бета3 рецепторы)

ЮГА – освобождение ренина

Через GS блеки, стимулиция АЦ, повышается цАМФ, повышается активность протеинкиназы А (ПК А) – фосфолирирует фосфоламбан и КЛЦМ и следовательно снижается их активность, снижается СА2+, и снижается тонус гладких мышц.

Классификация адреномиметиков

Прямые: альфабета, бета, альфа;

Непрямые: симпатомиметики

Альфабета-адреномиметики

o Эпинефрин (адреналин) альфа 1,2 и бета 1,2 (бета АР больше чувствительны к адреналину, чем альфа-АР)

o Норэпинефрин (норадреналин) альфа 1,2 и бета 1 (альфа-АР больше чувствительны, чем бета-АР)

Фармакологические эффекты адреналина

· мидриаз (альфа1 радиальной мышцы)

· повышение ССС, ЧСС, проводимости, автоматизма, рО2 (бета1)

· расслабление ГМ бронхов (бета2)

· гипергликемия (бета2)

· повышение среднего АД (в средних и высоких дозах)

Действие на кровеносные сосуды зависит:

1. от сосудистой области – сосуды кожи, слизистых оболочек, почек суживаются (альфа1-АР), сосуды скелетных мышц, печени, сердца расширяются (бета2-АР);

2. от концентрации

Действие адреналина на АД при однократном внутривенном введении

1 фаза – «сердечная» - (высокочувствительные бета1-АР сердца)

2 фаза – «вагусная» - рефлекторная брадикардия в ответ на быстрое повышение АД

3 фаза – «сосудистая» - активируются альфа-АР сосудов

Адреналин быстро элиминируется из крови, поэтому прессорный эффект непродолжителен

4 фаза – бета2-АР кровеносных сосудов высокочувствительных к адреналину – при низкой концентрации в крови, тонус сосудов снижается

Показания к применению адреналина

· остановка сердца (интракардиально);

· бронхоспазм (купирование);

· анафилактический шок – снижает высвобождение гистамина;

· гипогликемическая кома;

· а/в блок;

· гипотония (лучше альфа-АМ);

· глаукома (только при открытоугольной форме);

· в сочетании с местными анестетиками (новокаин, ультракаин. Меньшее количество побочных эффектов, удлиняется действие);

· ринит;

· для остановки местного кровотечения;

Особенности адреналина

o пути введения – в/в (5 мин), п/к (30 мин), в/м, интракардиально и местно

o противопоказания при фторотановом наркозе (сенсибилизирует миокард к адреналину)

o в терапевтических дозах ГЭБ не проникает – возбуждение, тремор, страх, беспокойство;

Норадреналин

§ сужение сосудов (альфа) – повышение АД

§ рефлекторная брадикардия

вводится только в/в капельно!

Нельзя допускать попадания в окружающие ткани! Нарушение трофики – некроз.

Показания к применению:

- острая гипотензия, коллапс

- нельзя при кардиогенном и геморрагическом шоке

Действие норадреналина на АД при однократном в/в введении

Прессорное действие стимуляция

Адреномиметики

§ альфа1 – фенилэфрин (мезатон)альфа2 – Ксилометазолин (Галазолин),Неафазолин (Нафтизин), Оксиметазолин (Назол) – длительно использовать нельзя, т.к. может возникнуть атрофия слизистой носа

альфа2 – АМ (центральные)

Клонидин (Клофелин)

Гуанфацин (Эстулик)

Метилдофа (Допегит)

Фенилэфрин (мезатон)

Вводить можно в/в, в/м, п/к, внутрь, местно

Основные эффекты: сужениесосудов – повышение АД, рефлекторная брадикардия (в/в), мидриаз.

Показания к применению: коллапс (самое эффективное), ринит, для остановки местного кровотечения, с местными анестетиками (удлинение их действия), открытоугольная форма глаукомы (снижение продукции ВГЖ).

Клофелин

При стимуляции альфа2 рецепторов (ядра солитарного тракта – центр барорецепторного депрессорног7о рефлекса) и I2 (имидозалиновые) -à снижение активности СДЦ, снижение симпатических импульсов к сердцу и сосудам -> снижение АД

Используют при гипертензивном кризе: под язык таблетки, в\в медленно!!!

Другие эффекты: седативный, анальгезирующий, потенцирующий, устраняет обстиненцию (явление лишения при лекарственной зависимости).

Побочные эффекты: сухость во рту, сонливость, депрессия, обстиненция, импотенция, синдром отмены.

Гуанфацин

· Действует 24 часа

· Стимулирует альфа2 рецепторы ЦНС

· Метилдопа – пролекарство, метаболит а-метил-норадреналин – стимулирует альфа2-АР ЦНС

Лекция № 7

Вещества медиаторного действия

(Вегетотропные средства)

Адреномиметики

Продолжение

β-адреномиметики:

· Неселективные:

Β-1, β-2

Изопреналин (Изадрин)

Орципреналин (Астмопент (больше действия на β-2), Алупент)

· Селективные:

Β-1 – Добутамин

Β-2

Фенотерол (Беротек, Партусистен)

Сальбутамол (Вентолин)

Гексопреналин (Гинипрал)

Сальмотерол (Серевент)

Формотерол (Форадид)

Β-1, β-2 – АМ

Изадрин – фармакологические эффекты:

· Повышает ССС, пов. ЧСС, проводимость, pO2, систолическое давление (СД) – бета1 (находятся больше в миокарде);

· Расширение сосудов, снижает диастолическое давление (ДД), и снижение среднего АД – β-2 (локализуются в сосудах);

· Расширение бронхов – β-2;

· Расслабление миометрия – β-2;

· Стимуляция гликогенолиза, липолиза (+β-3) – β-2;

Показания к применению Изадрина:

o а\в блок (бради-форма аритмии) – таблетки сублингвально;

o купирование бронхоспазма – ингаляционно – 1 час (сердце меньше реагирует);

Побочные эффекты Изадрина – их механизм связан со стимуляцией β-1 рецепторов:

- Тахикардия (β-1)

- pO2 – сокращения неэффективны – большая трата кислорода

- Нарушение обмена веществ в миокарде, аритмии

- Тремор, головная боль, возбуждение

Астмопент

· вводят ингаляционно – можно при приступе бронхиальной астмы (предупреждение и купирование) – (ч\3 10-15 мин) – 3-6 часов

· внутрь

а\в блок, профилактика БА

· можно в\в, п\к, в\м – медленно

Фармакологические эффекты β-2-АМ

1. расслабление гладких мышц бронхов

2. снижение тонуса и сократительной способности миометрия (токолитическое действие)

β-2-АМ

v Фенотерол (Беротек)

v Сальбутамол (Вентолин)

Действие 6 часов, ингаляционно

Купирование бронхоспазма

Бета 2 –АМ

v Фенотерол (Партусистен)

v Гексопреналин (Гинипрал)

в\в, в\м, внутрь.

для остановки и профилактики преждевременной родовой деятельности.

Бета 2 –АМ

v Сальметерол

v Форметерол

Действие 12 часов, ингаляционно.

Для профилактики бронхоспазма.

Побочные эффекты

o Тахикардия

o Тремор

o Беспокойство

o Снижение ДД

o Головокружение

Комбинированные препараты

Беродуал = Фенотерол + Ипротропия бромид

Дитек = Фенотерол + Интал (Кромогликат натрия – относится к стабилизатору мембрантучных клеток (снижение медиаторов воспаления))

Бета 1 – АМ

v Добутамин (Добутрекс)

в\в капельно

Повышение ССС. Облегчение а\в проводимости. Умеренная тахикардия.

Показания к применению: сердечная недостаточность, септический шок.

Симпатомиметики

v Эфедрин – алкалоид эфедры (Кузьмичева трава)

Механизм действия:

- Ингибирует МАО

- Способствует выделению адреналина через пресинаптическую мембрану

- Снижает обратный захват НА

- Слабо активирует альфабета – АР

Отличия Эфедрина от Адреналина

· Слабее, продолжительнее, эффективен при приеме внутрь (п\к, в\в, в\м)

· Проникает через ГЭБ – стимулирует ЦНС – допинг

· Тахифилаксия – быстрое привыкание (уже на 2-е введение)

Применение

Ограничено!!!

- Бронхиальная астма

- Ринит

- Гипотензия

- Нарколепсия

- Энурез

Комбинированные с Эфедрином препараты

v Бронхолитин (противокашлевое)

v Солутан (с красавкой, расширяет бронхи с 2 сторон)

v Теофедрин (бронхорасширяющее)

v Эфатин (с атропином)

Адреноблокаторы

Прямые: α, β, αβ;

Непрямые – симпатомиметики;

Классификация α – АБ

Неселективные α-1, α-2

1. Синтетические – Фентоламин

2. Дигдрированные алкалоиды спорыньи – (+венотонизирующее действие) – Дигидроэрготоксин (Редергин), Дигидроэрготамин. Аналог: Ницерголин (Сермион).

Селективные α-1

o Празозин (Минипресс)

o Доксазозин (Кардура)

o Тамсулозин (Омник)

Эффекты α-1 α-2 – АБ (на примере Фентоламина)

· Α1 – расширение сосудов и снижение АД

· Α2 пресинаптические – повышение высвобождения НА – выраженная тахикардия

Показания к применению

- Периферические – нарушение кровообращения (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, трофические расстройства – язвы, пролежни, обморожения);

- Шок (кардиогенный, геморрагический, ожоговый);

- Гипертонический криз (катехоламинэргической природы, или адреналинэргической);

- Диагностика феохромоцитомы (опухоль мозгового слоя надпочечников);

- Мигрень (Редергин, Ницерголин);

Побочные эффекты

- Тахикардия, аритмия (α-2);

- Повышение перистальтики и тонуса кишечника (диарея);

- Повышение секреции желез желудка (обострение ЯБЖ);

- Ортостатическая гипотония;

- Заложенность носа;

Празозин α1 – АБ

Показания:

- Гипертоническая болезнь;

- Гипертрофия предстательной железы;

Α1 рецепторы могут быть: α1-Апредстательной железы, α1-Б –

Побочные эффекты: «феномен первой дозы» - первый прием может осложниться резким снижением АД (ортостатический коллапс), поэтому после приема нужно находиться в постели 6-8 часов.

Доксазозин (Кардура) α1-АБ

Пролонгированное действие (1 раз в сутки)

Тамсузолин (Омник) – гипертрофия предстательной железы, не влияет на α1-АР сосудов.

Α2-АБ

· Йохимбин – алкалоид из коры Corynanthus yohimbe

· Повышает адренергические процессы ЦНС (повышение полового влечения, кровенаполнения кавернозных тел, эрекция)

· Повышение рефлексов спинного мозга.

При неврогенных расстройствах (импотенция) 1-3 раза в сутки, 3-10 месяцев.

Β-АБ

Неселективные (β1,β2)

· Пропранолол (Анаприлин, Обзидан, Индерал) – 6ч

· Надолол (Коргард) – 24 ч

Кардиоселективные (β1)

· Метопролол (Эгилок) – 6ч

· Бисопролол (Конкор) – 24ч

· Бетаксолол (Локрен) – 24ч

· Небиволол (Небилет) – 24ч

· Тимолол - 12-24ч

Эффекты β-АБ

o Гипотензивный (снижает АД) – за счет снижения ССС, уменьшения активности ренина, угнетение центральных звеньев симпатической регуляции тонуса сосудов;

o Антиаритмический;

o Антиангинальный – стенокардия – «грудная жаба» - за счет снижения ЧСС, снижается работа сердца, и уменьшается потребность миокарда в кислороде;

o Снижение ВГД (Тимолол, Бетаксолол);

Показания

§ Гипертоничсекая болезнь;

§ Аритмии (наджелудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия – тахи-формы аритмии);

§ Стенокардия;

§ Глаукома;

Лекция №8

Вещества медиаторного действия (Вегетотропные средства)

Адреноблокаторы

Продолжение

Побочные эффекты

· Β1 Сердечная недостаточность

а\в блок

· В2 Бронхоспазм

· В2 Сокращение миометрия

· В2 Угнетается гликогенолиз – повышение гипогликемии (может спровоцировать гипогликемическую кому, и маскирует тремор и тахикардию)

· В2 повышение тонуса периферических сосудов

· Угнетение ЦНС (Анаприлин) – и плюс и минус. Минус – снижение координации; плюс – стрессы;

Кардиоселективные АБ (В1-адреноблокатор) предпочтительнее у больных:

· Со склонностью к бронхоспазму

· Сахарным диабетом

· Безопаснее в остром периоде ИМ (не повышают ПСС и постнагрузку на сердце)

Β-АБ с ВСМА

Часичные агонисты β-АР – препятствую действию полных агонистов – эффект при высоком тонусе симпатической иннервации

Β1β2 – Оксипренолон (Тразикор) 8 ч

В1 – Ацебутолол (Сектраль) 24 ч

Адреноблокаторы

Лабеталол (Трандат) – действует β1β2α1

Гипотензивное действие

Меньше тахикардия (внутрь, в\в)

Карведилол (Дилатренд) – действует на β1β2α1

Гипотензивное действие

Андиоксидант

Применение: ГБ, стенокардия (внутрь 1раз/сут)

Симпатолитики – непрямые АБ

Резерпин – алкалоид раувольфии (растение, открыл Л.Реовульф); производное индола, если получен синтетическим путем.

В составе (как монопрепарат не используется): Адельфан, Бринердин, Крисепин, Тризерид К, Раунатин.

Для лечения: ГБ

Механизм действия симпатолитиков (в частности Резерпина):

Истощают запасы катехоламинов в НО: уменьшает связывание и депонирование НА (ингибирующее влияние на мембрану везикул) à НА инактивируется МАО (моноаминооксидаза) à Медленное длительное действие

Угнетающее действие на различные образования ЦНС (НА, дофамин, серотонин) – седативное, антипсихическое (нейролептическое) действие

Побочные эффекты Резерпина:

· Брадикардия

· Бронхоспазм

· Повышение тонуса ЖКТ – понос

· Повышение секреции желез желудка

· Повышение тонуса матки

· Заложенность носа (связано с потенцированием действия гистамина)

· Сонливость

· Депрессия

· Паркинсонизм

· Гинекомастия, импотенция, нарушение овариального цикла (повышение пролактина и снижение ГТГ)

Гуанетидин (Октадин)

Механизм действия периферический (в отличие от резерпина, у того и центральное и периферическое действие)

· Истощает запасы КА в НО:

- Вытесняет НА из систем ОНЗ и сам захватывается вместо него, т.е ингибирует обратный захват НА

- Ингибирующее влияние на мембрану везикул à НА инактивируется МАО

Особенности:

- Медленное длительное действие (дни, недели)

- Возможен ортостатический коллапс! (более выражено снижает АД)

- Применение: ГБ, глаукома

Средства, влияющие на ЦНС

Средства для наркоза

Из истории открытия

1846 г. – В.Мортон демонстрировал действие эфира

1847 г. – Н.И.Пирогов – использование диэтилового эфира при операциях

1909 г. – Н.П.Кравков – в\в наркоз (гедонал), комбинированный наркоз (гедонал + хлороформ)

Наркоз (narcosis – оцепенение, усыпление) – временное обратимое угнетение ЦНС, вызванное лекарственными препаратами

Признаки:

· Утрата сознания

· Угнетение всех видов чувствительности, в 1-у очередь болевой

· Угнетение рефлексов

· Миорелаксация

Классификация:

Для ингаляционного наркоза:

1. Летучие жидкости:

Галотан (Фторотан)

Энфлуран (Этран)

Изофлуран (Форан)

Севофлуран

2. Газы:

Закись азота

Для неигаляционного наркоза:

1. Короткого действия:

Пропофол (Диприван) – 1 мин

Пропанидид (Сомбревин) – 5 мин

Кетамин (Калипсол) – 10 мин

2. Средней длительности:

Гексенал – 30 мин

Тиопентал натрия – 30 мин (оба производные барбитуровой кислоты)

3. Длительного действия:

Натрия оксибутират – 2-3 часа (ГОМК)

Механизм действия

И.П.Павлов: наркоз – функциональная асинапсия

Теории наркоза:

o Липидная (Овертон-Мейер 1899-1901) – хорошо растворим в жирах, накапливается в клетках

o Белковая

o Образования кристаллогидратов Полинга 1961 г.

o Адсорбционная (Траубе 1904 Варбург) – высокоактивные соединения адсорбируются на клеточных мембранах

o Торможения окислительных процессов (удушения нервных клеток) Ферворна 1912 – или биохимическая

o Коагуляционная Бернара 1875 – коагуляция нервной клетки

o Советская теория – в чередине 20 века – Закусов-Захаров-Арбузов – синаптическая теория, что наркозные средства нарушают интегративную деятельность ЦНС в результате прекращения синаптической передачи – синаптическая теория

Мембранная теория

НС (наркозные средства) – вызывают изменение физ-хим свойств липидов à

Нарушается взаимодействие липидов с белками ионных каналов à

Изменение проницаемости (меньше Na в нейроны) à

Повышается проницаемость Cl каналов (ГАМК-рецепторы) à

Гиперполяризация мембраны – торможение

Рецепторный механизм

ГАМК – бензодиазепин – барбитуровый рецепторный комплекс (Гексенал, Тиопентал натрия)

NMDA – рецепторы для возбуждающих АК (аспартат, глутамат) – антагонист Кетамин (Калипсол)

Стадии наркоза

- Анальгезия (оглушение)

- Возбуждение

- Хирургический наркоз (поверхностный, легкий, глубокий, сверхглубокий)

- Пробуждение (агональная)

Стадийность наркоза связана с тем, что чувствительность нейронов разных образований ЦНС неодинакова к действию НС. Реагирует сначала кора, потом подкорка выходит из под действия коры, спинальные механизмы, и затем бульбарные центры (при передозировке наркоза).

Осложнения

Ранние:

o Рефлекторные (стадия возбуждения) – активирован центр вагуса – брадикардия, рефлекторная остановка дыхания, бронхоспазм и ларингоспазм, асфиксия, нарушение секреции. Для предупреждения – премедикация.

o Токсические (хирургический наркоз) – токсическая остановка сердца, дыхания. Для предотвращения использовать потенцированный наркоз.

Поздние:

o Органотропное действие – нарушение функции органов. Предотвращение – грамотный анестезиолог.

Предупреждение осложнений

1. Премедикация – подготовка больного к операции.

Используют: Диазепам, Мидазолам; М-ХЛ Атропин – для предупреждения вагусных осложнений)

2. Вводный наркоз – неингаляционный (быстрое наступление минуя 2 стадию), затем ингаляционный

3. Комбинированный наркоз – использование 2 средств для наркоза (неингаляционное и ингаляционное)

Вводный наркоз: Пропанидид + Фторотан

4. Базисный наркоз – на фоне основы (базиса) повышается эффективность ингаляционных средств и снижается концентрация (Натрия оксибутират + Энфлуран)

5. Потенцированный наркоз – усиленный, дополняющий действие основного препарата. На фоне НС использую препараты из других фармакологических групп, усиливающие отдельные признаки наркоза.

Используют на фоне наркозных:

o Нейролептики (Аминазин)

o Анальгетики (Промедол)

o Антигистаминные (Димедрол)

o Транквилизаторы (Диазепам)

o Миорелаксанты (Ардуан)

Нейролептоанальгезия

Разновидность общего обезболивания, на фоне сохраненного сознания.

в\в Нейролептик – Дроперидол; Наркотический анальгетик – Фентанил.

Наркотическая широта

диапазон между минимальной дозы, вызывающей наркоз, и максимальной, близкой к токсической. Чем меньше широта, тем опаснее наркоз. Чем больше широта, тем безопаснее средство.

Например узкая у: Хлорэтил, Хлороформ – только местно!

Большая широта у: Фторотан, Закись азота.

Достоинства ингаляционного наркоза

· Хорошая управляемость

· Выраженная миорелаксация и достаточная глубина

Недостатки ингаляционного наркоза

· Сложность ввода в наркоз

· Наличие стадии возбуждения

· Трудность доставки и хранения

· Взрывоопасность или поддерживают горение

· Раздражение слизистых

Достоинства неингаляционного наркоза

· Удобство и простота применения

· Быстрое наступление и отсутствие стадии возбуждения

· Использование для вводного и базисного наркоза

Недостатки неингаляционного наркоза

· Плохая управляемость

· Не достигается достаточная глубина наркоза

· Флебит (воспаление вен)

Отдельные особенности по препаратам читать самим

Лекция № 9

Средства для наркоза

(продолжение)

Натрия оксибутират – неингаляционный

Усиливает ГАМК-ергические (тормозомедиатор) процессы ЦНС.

Эффекты: седативный, снотворный, антигипокический.

Показания: наркоз (базисный), бессонница, невроз.

в\м, в\в, внутрь, ректально.

Для больных с гипоксией.

Фторотан

- высокая наркотическая активность (по сравнению с эфиром, в 3-4 раза выше)

- короткая стадия возбуждения- аналгезия и миорелаксация слабее (+закись азота, миорелаксанты)

Побочные эффекты: снижение сократимости миокарда, брадикардия, снижение АД (ГБ действие), сенсибилизируют миокард к катехоламинам, гепатотоксичность.

Снотворные средства

Актуальность: во сне – 1\3 жизни; 30 суток – без еды, 10 сеток – без воды, 5 суток – без сна; бессонница – у 30-45% населения – депрессии, нервозность, ССЗ; снижение сна на час – повышается риск возникновения аварий на 7-8%.

Калифорнийский отдел Здравоохранения

Снотворные – вещества, способствующие засыпанию, улучшающие качество сна, либо увеличивающие продолжительность сна.

И.П.Павлов:

Сон – развитое торможение коры, распространяющееся на подкорку.

Сейчас:

Сон – это активный физиологический процесс.

Признаки – сознание угашено, чувствительность сохранена, угнетение рефлексов, снижение температуры тела, мышечного тонуса, урежение дыхания.

Фазы сна по данным ЭКГ:

1. Медленный сон - 75-80% - переднемозговой, синхронизированный, ортодоксальный – non-REM-sleep (неподвижность глазных яблок).

Медиаторы: пептид дельта сна, серотонин, ГАМК.

Клинически: мышечный тонус сохранен, увеличивается секреция гормона роста.

2. Быстрый сон – 20-25% - заднемозговой, десинхронизированный, парадоксальный – REM-sleep, Rapid Eye Movement.

Медиаторы: адреналин, НА, АХ.

Клинически: расслабление мышц, АД повышено или может быть нестабильным, возможна тахикардия, изменение ЧДД, сновидения.

Ценность:

- увеличивается мозговой кровоток;

- накопление энергии (синтез АТФ, креатинофосфата, глюкозы);

- повышаются процессы синтеза долгосрочной памяти;

- переработка полученной за день информации;

Классификация снотворных средств:

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов:

А) производные бензодиазепина: Нитразепам (Радедорм, Эуноктим), Флунитрозипам (Рогипнол), Мидазолам (Дормикум).

Б) небензодиаземиновые: Зопиклон (Имован), Золпидем (Ивадал).

2. производные барбитуровой кислоты:

Фенобарбитал (Люминал)

Циклобарбитал (в составе «Реладорм»)

3. Алифатические производные:

Бромизовал (Бромурал)

4. Разных фармакологических групп:

А) блокаторы Н-1 рецепторов

Доксиламин (Донормил)

Б) синтетический аналог гормона эпифиза

Мелатонин (регулятор циркадных ритмов)

В) аминокислоты

Глицин

Г) наркозные

Натрия оксибутират

Д) седативные

Валериана

Пустырник

Типы бессонниц (инсомний)

1. Пресомнический – нарушен процесс засыпания – для неврастенического типа характерно (неадекватная реакция).

Применять Нитразепам (мало влияет на структуру сна и обладает хорошим действием, 9 часов).

2. Постсомнический – раннее пробуждение (старческий)

Применять Золпидем (препарат действует примерно 8 часов).

3. Интрасомнический – нарушение качества сна – медленный сон переходит на поверхностные регистры. Например: частые пробуждения, не связанные с физиологическими потребностями; или медленный сон на поверхностных регистрах.

Применять Анальгин.

Нейрохимический механизм действия

Механизм связан с усилением активности естественного тормоза медиатора ГАМК, т.е. повышается аффинитет (сродство) ГАМК к ГАМК^а (ГАМК-рецепторы).

За счет взаимодействия с ГАМК-бензодиазепин-барбитуровым рецептурным комплексом, эти рецепторы между собой функционально и морфологически связаны àстимулируя бензодиазепинового рецептора, происходит чувствительность ГАМК^а рецепторов, и раскрываются в мембранах нейронов каналы для ионов Cl à увеличивается их поступление в клеткуà гиперполяризация мембраны и эффект торможения.

Производные бензодиазепина или транквилизаторы:

Анатомический субстрат – лимбическая система и активирующая РФ ствола мозга.

Мало влияют на структуру сна – приближают сон к физиологическому.

Эффекты:

- анксиолитический (транквилизирующий) – устранение отрицательных эмоций

- седативный

- снотворный

- миорелаксирующий

- противосудорожный

- потенцирующий

Побочные эффекты:

- нарушение внимания, вялость, сонливость

- привыкание, синдром «отмены» (резко отменять нельзя)

- лекарственная зависимость

- потенцирует действие алкоголя (не совместимы)

- импотенция

- тератогенное действие (развитие уродств у плода)

Антагонист – Флумазенил

Зопиклон, золпидем:

- меньшее влияние на структуру сна

- нет миорелаксирующего действия и противосудорожного

- не выражен синдром «отмены», лучше переносятся

- не дольше 4 недель применять (привыкание, зависимость)

- противопоказаны при беременности, кормлении грудью и детям до 15 лет

Фенобарбитал – 5-этил-5-фенил барбитуровая кислота – достаточно выражена противосудорожная активность (эффективен против эпилепсии).

Анатомический субстрат: восходящая активирующая система РФ.

Эффекты:

1. Снотворный (редко применяется)

2. Седативный (1/3 – 1/5 от снотворной дозы)

3. Противосудорожный (противоэпилептический) – основное применение

4. Потенцирующий – усиливает действие анальгетиков, спазмолитиков

В составе комбинированных препаратов:

- Пенталгин

- Андипал

- Беллатаминал

- Теофедрин

- Корвалол

- Валокордин

Эффекты:

5. Индукция микросомальных ферментов печени, повышается их активность. Эти ферменты участвуют в обезвреживании веществ.

Ускоренный метаболизм:

- билирубинемия;

- лекарственных препаратов при совместном назначении (например, антикоагулянтов непрямого действия, парацетамола, глюкокортикоидов, антидепрессантов);

- витаминов Вс (фолиевой кислоты), Д, К;

- привыкание;

Применение:

· Эпилепсия

· Бессонница (ограниченное! Так как меняет структуру сна)

· Невроз, спазм коронарных артерий (Валокордин, Корвалол)

· Гемолитическая болезнь новорожденных (гипербилирубинемия)

Побочные эффекты:

- нарушает структуру сна (при быстрой отмене феномен «отдачи»)

- последействие (апатия, вялость, сонливость, снижается работоспособность)

- привыкание

- психическая и физическая зависимость

- аллергические реакции

- мегалобластическая анемия, остеопатии, геморрагии – при длительно применении

- ускорение метаболизма лекарственных препаратов

Реладорм = Циклобарбитал + Диазепам (транквилизатор)

- в структуре циклогексильный радикал à

- быстрее метаболизируется и выводится

- меньше побочных эффектов

Острое отравление барбитуратами

75% - суицид

1. Угнетение ЦНС

Вялость à сонливость à кома

2. Гипотермия

3. Угнетение рефлексов

4. Снижение АД

5. Миорелаксация

6. Расслабление гладкомышечных сфинктеров (через 3-4 часа)

7. Нарушение дыхания (редкое, поверхностное)

8. Анурия

9. Смерть от паралича дыхательного центра

Лечение:

· Промывание желудка (в первые 3-4 часа, т.к. затем сфинктеры расслабляются и все промывные воды устремятся в кишечник);

· Солевые слабительные (магнезия, магния сульфат);

· Адсорбирующие (активированный уголь);

· Форсированный диурез (физ.р-р, фуросемид);

· Натрия гидрокарбонат (ускоряет выведение в 8-10 раз);

· Согревание, антибиотики;

· Гемодиализ;

· Симптоматическое лечение (кровезаменители, глюкокортикоиды, сердечные гликозиды, адреномиметики и т.д.);

· Бенегрид – дыхательный аналептик (при легкой степени отравления, т.к. прием аналептика сопровождается потребностью в кислороде, поэтому можно только ухудшить состояние);

Лекция №10

Снотворные средства (продолжение)

Бромизовал (Бромурал)

· Седативное действие

· Легкое снотворное

· Детям – при хорее, коклюше

Входит в состав Паглюферала

Т.к. в составе бром, может оказывать раздражающее действие на слизистые à кашель, конъюнктивит, цистит, ринит.

Доксиламин (Донормил)

· Н1-блокатор

· Не влияет на структуру сна

· Низкая токсичность

· М-ХБ свойства

· Противопоказан при глаукоме, нарушениях мочеиспускания

Мелатонин

· Эндогенное соединение (эпифиз, шишковидная железа), получен синтетически

· «Синхронизатор» фаз сна, биологический функций, колебаний обменных процессов, иммунных реакций и т.д.

· Антистрессовая и адаптогенная активность

· Регулирует ритм сна при смене временного пояса (!)

· Стимулирует синтез ГАМК

· Снижается секреция гонадотропинов

Глицин

· Заменимая АК

· Центральный медиатор тормозного типа действия

· Седация

· Стимулирует метаболические функции ЦНС

· Снижает влечение к алкоголю, абстиненцию

· Тревога, повышается раздражительность – 1таб. 3 раза в день

· Нарушение сна – 1 таб. За 20 мин.до сна

Анальгетики

An - без, отрицание

Algos – боль

Анальгетики – лекарственные средства, обладающие специфической способностью устранять или ослаблять чувство боли.

Наркотические анальгетики (НА) – центральные избирательное болеутоляющее действие, существенно влияя на восприятие боли. При повторных введениях – лекарственная зависимость (наркомания).

Опий (opos-сок) – из них получают наркотические анальгетики – высохший млечный сок незрелых головок снотворного мака (Papaver somniferum).

Группы алкалоидов

1. Производные фенантрена (нейротропное действие) – анальгетики

Морфин, кодеин, тебаин

2. Производные изохинолина (спазмолитические действие – расслабляет гладкие мышцы)

Папаверин, наркотин

Классификация НА по происхождению

I. Алкалоиды

· Морфин Кодеин

· Омнопон (Пантопон) - сумма алкалоидов опия

II. Полусинтетические

· Бупренорфин (Норфин) – производный Тебоина

Этилморфин (Дионин) – его можно использовать в глазной практике (расширение сосудов, рассасывающее действие) при кератите

III. Синтетические

· Фентанил – чистая синтетика

· Промедол (Тримеперидин)

· Налбуфин (Нубаин)

· Пентазоцин (Лексир, Фортрал)

· Буторфанол (Буфорал, Стадол)

· Пиритрамид (Дипидолор)

Опиоидные рецепторы

Находятся в мембранах нейронов, участвующих в проведении болевых импульсов

Их стимуляция – задерживает выброс медиаторов боли – АцХ, НА, брадикинин, субстанция Р, глутамат, серотонин.

Опиоидные рецепторы их эндогенные лиганды, эффекты

Ø Мю рецепторы – анальгезия, седация, эйфория, угнетение дыхания, лекарственная зависимость, снижение моторики ЖКТ, брадикардия, миоз

Ø Каппа рецепторы – анальгезия, седация, дисфория, угнетение моторики ЖКТ, миоз

Ø Дельта – анальгезия, угнетение дыхания, угнетение моторики ЖКТ

Выраженность лекарственной зависимости будет зависеть только от Мю-рецепторов

Эндогенные лиганды

- β-эндорфины

- Энкефалины

- Донорфины

- Эндоморфины

Они активируют опиоидные рецепторы (агонисты), снижают болевую реакцию до уровня переносимости боли. Выделяются при стрессе, беременности, родах. Звук на гране болевых ощущений вызывает выделение Энкефалинов и Донорфинов.

Классификация НА по взаимодействию с опиоидными рецепторами

1. Агонисты (активируют опиоидные рецепторы)

Морфин, Фентанил, Пиритрамид, Кодеин, Промедол, Омнопон

2. Агонисты – антагонисты или частичные агонисты

Пентазоцин, Буторфанол, Налбуфин, Бупренорфин.

3. Антагонисты

Налоксон (0,4 мг в 1 мл, 10 ампул) – при остром отравлении морфином, Налтрексон (капсулы по 50 мг) – комплексное лечение при наркомании.

Препараты смешанного действия

Присутствуют 2 механизма действия: опиоидные и неопиоидные (т.е. влияние на моноамидэргическую систему, участвующую в проведение болевых импульсов).

§ Трамадол (Трамал) – в большей степени Мю-рецепторы

Угнетает разрушение КА (катехоламины), стабилизирует их концентрацию в ЦНС, избирательно снижают ОНЗ (обратный нейрональный захват) СЕР и НА

Морфин

Производный Фенантрена. Для морфина – 2 гидроксильные группы, если сменить одну из группировок, то будет Героин.

Можно вводить: п\к, в\м, в\в.

Слабая биодоступность – 24%, если внутрь вводить

MST – continus – внутрь 12 часов

Морфилонг – в\м 24 часа.

Сам препарат короткого действия.

С 1871 года по 1910 год героин использовали для лечения кашля у детей, он продавался в аптеках.

В структуре – вместо гидроксильных групп – 2 ацето группы.

Механизм анальгезирующего действия

· Угнетение ноцицептивной системы, воспринимающую боль – угнетает проведение болевых импульсов, действую на центральные звенья ноцицептивной системы

· Активируют антиноцицептивную систему - стимуляция опиоидных рецепторов в нейронах серого околоводопроводного вещества, большом ядре шва, парагигантоклеточном ядре

Пути проведения боли (3):

1. Через ноцицепторы (кожа, слизистые, сухожилия, связки, артерии) идет передача в задние рога спинного мозга, и именно они имеют ключевое значение для передачи болевых импульсов – вход афферентных импульсов в ЦНС. Их активация контролируется супраспинальной антиноцицептивной системой. Дальше импульсы идут в вышележащие системы ЦНС (таламус – суммация болевых импульсов; РФ, лимбический мозг, кора головного мозга).

2. Через мотонейрон (передние рога) – двигательная реакция на боль

3. Вегетативная реакция в ответ на боль – боковые рога – повышение АД

1) Блокируют афферентный вход болевых импульсов на уровне задних рогов спинного мозга

2) Активация нисходящих тормозных влияний в проведение болевых импульсов в ЦНС

3) Избирательно блокируют вставочные нейроны, которые участвуют в проведении импульсов

4) Нарушение суммации болевых импульсов в области таламуса

5) Действие на кору меняет эмоциональное восприятие боли, угнетает вторичные психические реакции

Эффекты морфина

Есть и центральные и периферические эффекты

v Эйфория – самосозерцательная, приятные мысли, уходит чувство голода и жажды, хорошо самому с собой

v Сон – чуткий, поверхностный и богат сновидениями

v На различные центры ЦНС – оказывает «мозаичное» действие (одни угнетает, другие возбуждает):

1. угнетение:

- дыхательный

- кашлевой (только против кашля, угрожающего жизни)

- рвотный (не у всех, обладает видовой специфичностью, например, у собак не угнетает)

- теплорегуляция

- СДЦ (но в больших дозах)

2. возбуждение:

- глазодвигательный нерв (миоз) – диагностическое значение, не всегда

- блуждающий нерв (брадикардия)

v Влияние на продукции гормонов:

- угнетение выработки ФСГ, ЛГ, АКТГ, ГК

- активация выработки пролактина и АДГ (снижение диуреза)

ü Уменьшает перистальтику ЖКТ

ü Повышает тонус гладких мышц кишечника

ü Повышает тонус сфинктеров ЖКТ, всасывание воды (запирающее действие)

ü Повышается тонус мочеточника, уретры и сфинктера мочевого пузыря

ü Гистаминогенное действие (бронхоспазм)

Побочные эффекты

~ Лекарственная зависимость – непреодолимое желание к приему лекарства

~ Привыкание

~ Угнетение дыхания

~ Брадикардия

~ Аллергическая реакция

~ Бронхоспазм

~ Расширение сосудов ГМ и повышение ВЧД (можно вызвать отек головного мозга)

~ Обстипация (запор)

Лоперамид (Иммодиум) – симптоматическое средство при диарее (опиатные рецепторы кишечника) – производное морфина

Применение

· Тяжелые сочетанные травмы, которые могут привести к развитию болевого шока, ожоги

· Пред- и послеоперационный период

· Онкологические заболевания

· Отек легких, боли при инфаркте миокарда (не всеми)

· Колики (только со спазмолитиками!) – но-шпа, атропин, папаверин

· Кашель, угрожающий жизни

Противопоказания

o Ранний детский и старческий возраст

o Дыхательная недостаточность

o Беременность, роды, период лактации (только Промедол)

o Гипотония, бронхоспазм, повышение ВЧД

o Гипертрофия простаты (т.к. задержка диуреза)

Лекция №11

Наркотические анальгетики

Продолжение

Обзор препаратов в сравнении с Морфином.

Кодеин (Метилморфин)

Внутрь: БД 50% (биодоступность) – хорошая, у морфина всего 24%.

Анальгезирующее действие, по сравнении. С морфином, меньше в 6-10 раз. А противокашлевое всего в 2 раза (угнетает кашлевой центр в дозах, не влияющих на центр дыхания). Т.е. применяется в основном как противокашлевое средство.

Входит в состав только комбинированных препаратов: Коделак, Кодтерпин, Пенталгин, Седалгин, Микстура Бехтерева (в составе также настой травы горицвета, и натрия бромид; – используется при легкой сердечной недостаточности).

Побочные эффекты выражены гораздо меньше, чем у морфина.

Промедол –менее активен и продуктивен, по сравнению с морфином, в 2-3 раза. В меньшей степени угнетает дыхание, нет спазмогенного действия, не вызывает лекарственную зависимость.

Можно выписать при коликах, в отличие от морфина, который нужно выписывать вместе со спазмолитиками.

Стимулирует сокращение миометрия, используется при обезболивании родом – тело матки сокращается, а шейка расслабляется. В меньшей степени проникает через плаценту, угнетает дыхательный центр, и не так опасен для плода.

Применяется п/к, в/м, в/в, внутрь.

Фентамин – синтетический препарат. Мощнее морфина в 100-400 раз. Действует быстро, мощно и коротко, действует через минуту, в течении 15-30 минут.

Применять можно при инфаркте миокарда, стенокардии, нейролептанальгезии (НЛА) вместе с Дроперидолом, до и после операции, если колики, то только соспазмолитиками. Хорошо проникает в ЦНС, очень высокая липофильность. Опасен в детской практике.

Побочные эффекты: брадикардия, ЛЗ, ригидность мышц, особенно грудной клетки. При применении Фентамина нужно иметь рядом всё оборудование ИВЛ.

Пентазоцин –