Главная Обратная связь Поможем написать вашу работу!

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Основные способы проникновения веществ через клеточную мембрану



Лекция №1

Общая фармакология.

Фармакология (pharmacon + logos- наука о лекарствах) – наука о воздействии лекарственных веществ на живой организм.

Фармакология:

Общая – изучает общие закономерности действия лекарствнных веществ в организме;

Частная фармакология – конкретные группы и отдельные препараты;

Достижения отечественной фармакологии.

· 1581г. – первая аптека в Москве

· Реформы Петра I

· 1778г. – первая государственная фармакопея на латинском языке

· 1783г. – 1 отечественное руководство по лекарствоведению (проф.Максимович – Амбодик)

Конец 18 – начало 19 века

· Научная фармакология. Нелюбин А.П, Бухгейм Р.(первая отечественная лаборатория), Забелин О.В., Догель И.М.

Физиологи и клиницисты как фармакологи.

И.М.Сеченов (1829-1903) – нейротропные средства

И.П.Павлов (1849-1936) – ВНД. Действие бромидов и кофеина на организм. Психофармакология.

А.М.Филомафитский +Н.И.Пирогов – наркозные средства 1847г.

С.П.Боткин – кардиотропные средства

Основополжник отечесвтенной фармакологии.

Н.П.Кравков (1865-1924)

Ученики: С.В.Аничков, В.В.Закусов

Другие достижения.

Л.В.Соболев (1876-1919)– принципы получения инсулина.

З.В.Ермольева (1898-1974) – химиотерапия инфекций

1942 – 1 отечественный пенициллин

М.Д.Машковский (1908-2002)

Д.А.Харкевич (1927)

Общая фармакология.

1. Фармакокинетика (kineo – двигать) – что происходит с лекарством в организме, как оно всасывается, трансформируется, как выводится. Всасывание, распределение, депонирование, метаболизм (биотрансформация), выведение.

2. Фармакодинамика – dynamis (сила) – фармакологические эффекты, механизмы, локализация и виды действия.

 

Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику.

· Свойства веществ

· Свойства организма

· Порядок назначения лекарств

Основные способы проникновения веществ через клеточную мембрану.

1. Пассивная диффузия – по градиенту концентрации, от большей к меньшей. Молекулы электронейтральные, без затрата энергии. Н-Р: дигитоксин. Липофильные неполярные вещества.



2. Облегченная диффузия – по градиенты концентрации, но приучастии специфических транспортных систем. Гидрофильные полярные сосединения. Н-р: глюкоза.

3. Фильтрация – низкомолекулярные гидрофильные молекулы через поры клеточных мембран.

4. Активный транспорт – с помощью специфических переносчиков, с затратой энергии, и не зависит от градиента концентрации. Н-р: АК, железо, водорастворимые витамины. Характеризуется избирательностью и насыщаемостью.

5. Пиноцитоз (pino-пью) – инвагинация мембраны с образованием вакуоли. Так всасываются высокомолекулярные полимеры, полипептиды, витамин В12.

Всасывание (лат.absorbeo).

Зависит от :

1. Пути введения:

· Скорость ВС и наступления эффекта

· Длительность действия препарата

· Степень ВС и выраженность эффекта

2. Физико-хиических свойств вещества.

Хорошо всасываются неполярные липофильные неионизированные соединения.

· Растворимости в воде

· Размера частиц

3. Лекарственной формы

4. Моторики ЖКТ

5. Состава содержимого ЖКТ. Н-р: всасывание жирорастворимых веществ усиливает жирная пища. Молочная пища и тетрациклин несовместимы.

6. pH среды.

· Слабокислые соединения – в желудке (неионизирован).

· Слабые основания – в кишечнике (аспирин, анальгин).

Пути введения:

· Энтеральные – через ЖКТ.

Перорально (per os), частичное разрушение HCI желудка или пищеварительными ферментами.



Сублингвально (под язык). Н-р: нитроглицерин, 0,0005. Быстро – хорошее кровоснабжение. В кровоток попадает минуя печень. Площадь всасывания мала – только высокоактивные вещества в небольших дозах. Не разрушаются HCI желудка.

Трансбуккально.

Ректально (per rectum), на 50% минует печеночный барьер.

· Парентеральные – минуя ЖКТ. Подкожно, внутримышечно, внутривенно, ингаляционно (н-р:бирадуал), интраназально, трансдермально (ТТС. Н-р: пластырь с нитроглицерином).

 

Пресистемная элиминация –

o попадание ЛВ в печень (их биотрансформация, выделение с желчью) после всасывания из тонкого кишечника в воротную вену.

o Системный кровоток (только часть введенного вещества).

Биодоступность – количество неизмененного вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству.

После 60% - высокая биодоступность.

От 30-40 % - средняя.

Менее 30% - низкая.

 

Распределение веществ в организме.

Зависит от:

§ Связи с белками крови

§ От кровоснабжения органа.

1. Сердце, печень, почки – хорошее.

2. Жировая ткань, мышечная, костная – депо.

 

Биологические барьеры.

Гистоофтальмический

Гистотестикулярный

Гематоэнцефалический (ГЭБ) – биологические мембраны, отделяющие ткань мозга и СМЖ от крови (эндотелиальные клетки стенки капилляров). Лучше – неполярные липофильные, при нарушении целостности – полярные. Н-р: цефалоспорины 3 поколения – цефатоксим, цефтреаксом, димедрол, изониазид.

Плацентарный барьер – разделение кровообращения матери и плода. Проницаемость повышается с 32-35 недель беременности. М<500-быстро; М>1000-нет! ЛВ почти не биотрансформируются в организме плода (учитывать период времени до родов!). Проницаемость повышается при токсикозе, гипоксии, кровотечении, различных эндокринных расстройствах.



Отрицательное влияние ЛВ на эмбрион и плод:

· Тератогенность – нарушение органогенеза (пороки развития конечностей, ЦНС, сердца). Препараты: фенобарбитал, дифенин, метотрексат, андрогены, пероральные контрацептивы.

· Эмбриотоксичность – повреждение неимплантированной бластоцисты (до 12 недель). Препараты: барбитураты, салицилаты, СА, фуросемид, эстрогены, никотин.

· Фетотоксическое действие – отрицательное влияние после 12 недель и на зрелый плод. Н-р: индометацин – нестероидное противовоспалительное средство – преждевременное закрытие артериального протока; Анаприлин – влияет на ритм сердца – пожжет повлиять вплоть до остановки сердца плода;

Лекция №2

Продолжение

Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры ЛВ и их физико-химических свойств под действием различных ферментов.

В результате, как правило, структура меняется ЛВ и переходит в более удобную для выведения форму – водную.

Например: этнолаприн (лечат гипертоническую болезнь) – ингибитор АПФ, только после биотрансформации переходит в активный этнолаприлат, более активную форму.

Чаще всего все это происходит в печени. Также в стенке кишечника, легких, мышечная ткань, плазма крови.

Этапы биотрансформации:

1. Метаболическая трансформация – образовываются метаболиты. Несинтетические реакции. Например: окисление (Аминазин, Кодеин, Варфорин), восстановление (Нитрозипам, Левомицетин), гидролиз (Новокаин, Лидокаин, Аспирин).

«Летальный синтез» - образуются метаболиты, которые более токсичны (Амидопирин, приводил к раку; Парацетамол, при повышенной дозировке).

2. Конъюгация – синтетические реакции. Что-то присоединяется, либо к ЛВ, либо к метаболитам. Такие реакции как: ацетилирование (Сульфадимезин); метилирование (Гистамин, Катехоламины); глюкуронидация (Морфин, Парацетамол – взрослые); сульфатирование (Парацетамол – дети).

Микросомальные ферменты печени – локализованы в саркоплазматическом ретикулуме клеток печени.

Индукторы микросомальных ферментов: Фенобарбитал, Гризеофульвин, Рифампицин и др. Действие индукторов неоднозначно, т.к при увеличении метаболизма витаминов, развивается гипервитаминоз – это минус. А плюс – фенобарбитал индуцирует микросомальные ферменты, и тем самым помогает при гипербилирубинемии.

Ингибиторы: Циметидин, Эритромицин, Левомицетин и др.

3. Выведение (экскреция):

· почки (диуретики);

· ЖКТ (с желчью), они могут повторно всасываться и вновь выделяться в кишечник – энтеродипатическая циркуляция. Например: Тетрациклин, Дифинин.

· Легкие

· С секретами потовых желез (Бромиды, их передозировка - угревая сыпь), слюнных (Иодиды), бронхиальными, слезными (Рифампицин), молочными (снотворные, анальгетики – для кормящих матерей) и другими.

Элиминация – биотрансформация и экскреция.

Количественных характеристики процессов элиминации:

· Константа элиминации – какая часть вещества в процентах к введенному количеству элиминирует в единицу времени. Нужна для расчета поддерживающей дозы.

· Период полуэлиминации (Т ½) – время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину.

· Системный (общий) клиренс – объем крови, который освобождается от вещества в единицу времени (мл/мин).

Фармакодинамика

Зависимость действия ЛВ от химической структуры

Третичный азот – третичные аммониевые соединения – у них свободные валентности отсутствуют, вещество не диссоциирует, хорошо проникает через клеточные мембраны или барьеры. Отлично для ЦНС.

Четвертичные – пятивалентный азот – легко диссоциирует, плохо растворимы в липидах, поэтому плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Применяют для периферического действия.

Фармакологические эффекты

Изменения в деятельности органов, систем организма, которое вызывает данное вещество.

Эффекты: основные (желательные) и побочные.

Побочные эффекты возникают также как и желательные, при обычных дозах. Возникают в результате слабой избирательности действия.

Виды действия ЛВ

· Местное – действие вещества на месте его нанесения (капли в уши, нос, мази). Предусматривает минимум всасывания в кровь. Например: к местным анестетикам добавляют адреналин, чтобы меньше всасывалосьв кровь, т.е меньший побочный эффект.

· Общее (резорбтивное) – действие после всасывания в кровь(таблетки).

· Рефлекторное – действует на рецепторы, изменяет функцию органа (Валидол, под язык, раздражает холодовые рецепторы, рефлекторно сосуды суживаются).

· Прямое – это результат непосредственного влияния на тот орган, функцию которого он изменяет. Например: сердечные кликозиды (Дигитоксин, Дигоксин).

· Непрямое (косвенное) – например применение сердечных гликозидов привело к повышению диуреза. Через кардиотоническое действие на сердце.

· Избирательное (селективное) – способствует минимализации побочных эффектов, воздействие на определенный субстрат. Например: В1-АБ Метопролол, действует только на бета-рецепторы.

· Неизбирательное – например: В1В2 – АБ Анаприлин – вызывает бронхоспазм.

· Обратимое – вещества могут связывать и не связывать. Например: АХЭ (Прозерин – при миостении, под кожу или в вену) необратимо связывает холинэстеразу.

· Необратимое – например: АХЭ АРМИН – только для местного применения в глазных каплях, внутриваенно нельзя, т.к очень сильно токсичен.

Механизмы действия

Способы, с помощью которых ЛВ вызывают фармакологические эффекты.

Действие на:

1. Специфические рецепторы – макромолекулярные структуры клеточных мембран, избирательно чувствительные к определенным эндогенным химическим соединениям (медиаторам). Например: холинорецепторы, медиатор – ацетилхолин.

Препараты: агонисты – повышают активность рецепторов (морфин – агонист опиатных рецепторов); антагонисты – снижают действие (Налоксон – антагонист опиатных рецепторов).

Аффинитет (affinis – родственный) – сродство вещества с рецептором (есть у агонистов и антагонистов).

Внутренняя активность – способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать эффект (есть только у агонистов).

2. Ферменты (связывать какие-либо ферменты);

3. Ионные каналы;

4. Транспортные системы;

Изменение количества и функциональной активности рецепторов

· Понижается – при длительном использовании агонистов (толерантность).

· Повышается – при воздейтсвии препарата антагониста (синдром отмены). Например: анаприлин, клофилин.

Промежуточные звенья, связывающие рецептор с эффектором.

· G-белки. Бывают У, И, С.

· Группа ферментов (АЦ - аденилатциклазы, ФЛ C – фосфолипазы С, ГЦ).

· Вторичные передатчики (цАМФ, цГМФ, СА2+).

2. Ионные каналы

· Понижает Na каналов – Дифенин, Новокаин

· Пониж. Ca каналов – Верапамил

· Пониж. К каналов – Амиодарон, Орнид

· Повыш К каналов – Миноксидил

3. Ферменты

· Блок ЦОГ (циклооксигеназа) – НПВС

· Ингибитор АПФ (Энап – снижает АД)

· АХЭ (прозерин)

4. Транспортные системы

· ИПП (ингибиторы протонной помпы) а слизистой желудка (Омепразол)

Доза – количество вещества, определяемое в граммах.

· Терапевтические: минимальные, средние, высшие.

· Токсические – вызывают отравление;

· Летальные – вызывают смерть;

· Разовые

· Суточные

· Курсовые

· Ударные – насыщающие (сульфаниламиды);

· Поддерживающие – с учетом коэффициента элиминации;

Широта терапевтического действия (терапевтический диапазон, коридор безопасности) –

Диапазон доз от минимальной до высшей терапевтической. Особых проблем от количества дозы не ожидается. Чем шире диапазон – тем безопаснее лекарство, чем уже, тем опаснее.

Показатель – терапевтический индекс.

LD 50/ED50

· LD50 – гибель животных в 50% наблюдений

· ED50 – доза вызывает эффект у 50% животных

До 10 – низкий индекс. Например: Дигоксин, Финидин, Карбамозипин.

Зависимость действия ЛВ от дозы

· Противовоспалительное действие 2,0-4,0 г/сут (Парацетамол, Аспирин)

· Антиагрегантное действие 0,1 г/сут (Аспирин Кардио)

Явления, возникающие при повторном назначении

ü Привыкание (толерантность) – ослабление действия ряда веществ при повторном применении (нитроглицерин, анальгетики, гипотензивные, слабительные). Либо увеличивать дозу, менять, либо терпеть.

Тахифилаксия – привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения вещества (Беротек – бронхорасширяющий).

ü Зависимость – непреодолимое стремление к повторному приему вещества. С целью достижения эйфории, или обстиненции. Бывает: психическая (кокаин (местный анестетик), LSD25, гашиш, марихуана, анаша, экстези), и физические (героин, морфин).

 

Лекция №3

Общая фармакология. Продолжение

Кумуляция (от лат Увеличение, скопление).

Виды кумуляции:

ü Материальная – накопление вещества в организме. Ей подвергаются порфирины, т.к хорошо связываются с белками. Например: фенобарбитал.

ü Функциональная – «накопление» эффекта. Например: этиловый спирт – белая горячка; антидепрессанты – имизин, амидаптирин.

Сенсибилизация – повышение чувствительности организма к ЛВ при повторном применении. Например: пенициллины, если повторно назначить (АГ+АТ), то аллергическая реакция.

Идиосинкразия – атипичная реакция на вещества, генетически детерминирована, предсказать невозможно, вариант индивидуальной чувствительности, и реакция может возникнуть при первом применении, может даже быть анафилактический шок. Недостаток глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах – гемолиз, недостаток бутилилхолинэстеразы (при применении дитилина, вплоть до коллапса) . Нарпимер: Нитрофураны, хинолоны, даже аспирин.

Взаимодействие ЛВ

Синергизм – увеличение эффекта при совместном применении веществ.

Виды:

Ø Суммированный (1+1=2) – аддитивное действие – простое суммирование эффектов веществ. Например: 2 наркозных средства – в сумме эффект выше.

Ø Потенцированный (1+1=3) – усиленный синергизм – усиление действия одного вещества другим. Например: одно наркозное средство + транквилизатор = снижение дозы каждого, т.е предотвращается передозировка.

Антагонизм – ослабление действия веществ при совместном применении, т.е противоположное действие лекарств. Широко используется для лечения лекарственных отравлений.

· Физико-химический:

1. Физический – активированный уголь, адсорбция крупномолекулярных токсинов.

2. Химический – неактивное соединение, которые выводятся из организма – антидоты (противоядия):

СГ-ЭДТА, Унитиол

Йод – натрия тиосульфат

Гепарин – Протамина сульфат

· Физиологический – противоположное воздействие препаратов в организме на определенный функции:

1. Прямой – противоположные эффекты, но 1 система, 1 рецептор, точка приложения. Например: Ацеклидин М-ХМ (повышает тонус),а атропин М-ХБ (снижает тонус) – кишечник.

Конкурентный – сходство и химической структуры. И конкуренция за связь с рецепторов. Например: морфин – налоксон.

2. Непрямой (функциональный) – противоположные эффекты, разные системы, рецепторы, точки приложения, разные эффекты на один и тот же орган. Например: Ацеклидин М-ХМ (стимулирует) – Папаверин (прямое миотропное действие), действую на гладкие мышцы; Морфин – Атропин М-ХБ.

3.

Частная фармакология.

Вещества медиаторного действия (вегетотропные средства)

Анатомо-физиологические особенности

ЦНС

НС АфНС

ПНС ЭфНС ВНС

СНС

Вегетативная (автономная) нс – не зависит от сознания – иннервирует внутренние органы, железы. Например: если стыдно, то краснеешь.

Соматическая (анимальная) нс – контролируется сознанием – способствует движению, сохранению позы, дыханию.

Отличие внс от снс: вегетативные волокна тонкие, не покрыты оболочкой, прерываются ганглиями, скорость проведения низкая, реакции диффузны и не деффиренцированы. Соматическое волокно покрыто миелиновой оболочкой, не прерываются в ганглиях, скорость проведения импульсов высокая, реакции строго дифференцированы.

Выход симпатических – нейроны боковых рогов торако-люмбального отдела. А парасимпатические выходят из ядер ЦНС кранио-сакрального отдела.

Отличия:

Симпатическая НС – ганглии вблизи места выхода из ЦНС. Обеспечивает эрготропное состояние.

Парасимпатическая НС – ганглии вблизи иннервируемого органа или интрамурально. Обеспечивает трофотропное состояние – это состояние покоя, восстановления и обновления запасов клетки, структурных основ.

Они – взаимодополняющие системы.


Просмотров 3090

Эта страница нарушает авторские права




allrefrs.ru - 2021 год. Все права принадлежат их авторам!