Дигидро-5Н-1,4-бенздиазепины

Первые представители системы СХLII (R²=С₆Н₅, R³=Н) оказались довольно лабильными веществами, легко изомеризующимися в более стабильные 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-оны. Вещества СХLII получают действием оснований (гидрида натрия или алкоголятов) на тетрагидробенздиазепин-2-оны СХLIII в среде диметилформамида или ароматических углеводородов [50, 109—112]. Кроме того, они образуются при взаимодействии метиламина и бенздиазепинов CXLIV [112]:

В том случае, когда у атома углерода в положении 5-бенздиазепинового кольца имеется два заместителя, азометиновая связь С₃N₄, естественно, стабилизируется.

1.2 СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА ГИДАЗЕПАМА

Впервые технология получения 1-(гидразинокарбонил)метил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она (Гидазепам) была разработана и запатентовано С.А. Андронати, А.В. Богатским и др. в 1982. На то время был известен единственный способ по­лучения гидазепама взаимо­действием 1-(метоксикарбонил)-метил- -1,2-дигиро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов с гидразингидратом при 20-30 - кратном избытке последнего в сре­де этанола. Процесс велся при температуре 20-80 ⁰С в течение 1-10 ч. Выход целевого продукта составлял 78-90% [1].

Позднее в 1991году ими же был предложен улучшенный метод получения гидазепама отличающийся тем, что с целью повышения выхода целевого продукта и ускорения процесса соотношение 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздназепин- -2-она и гидразингидрата берут равным 1 : (10-15) и ведут процесс в течении 15-30 мин.

Такое соотношения ''субстрат-реагент" при продолжительности процесса 15-30 мин существенно подавляет протекание по­бочных процессов, что обеспечивает повышение выхода и чистоты целевого продукта. Выход Гидазепама достигает 98 %.

Применение отличных от установ­ленных соотношений приводит к тому, что в системе протекают побочные реакции: гидразинолиз цикла, образование побочных продуктов типа III, IV и др.

На данный момент Гидазепам получают следующим способом. В среде хлороформа 2-амино-5-бром бензофенон взаимодействуют ГХХАГ. Далее смесь нейтрализуют путем прибавления водного раствора аммиака с образованием 2-N-(глициламино)-5-бромбензофенона. К полученному раствору прибавляют небольшое количество ледяной уксусной кислоты в качестве катализатора. Как следствие 2-N-(глициламино)-5-бромбензофенциклизуеться с образованием 7-бром-5-фенил-1,2-дигиро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она (БД-3).

К раствору БД-3 в среде толуола прибавляют концентрированный раствор гидроксида натрия и охлаждают до 5 ⁰С. После порционно приливают метиловый эфир монобромуксусной кислоты (МЭМБУК). В осадок выпадает
1-(метоксикарбонил)метил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он.

Далее 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2-дигиро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов взаимодействую с гидразингидратом в среде толуола образует Гидазепам.

Строение гидазепама изучено с помощью физико-химических методов и химических превращений. В ИК-спектре гидазепама в хлороформе (рис. 1.1) имеются полосы поглощения свободных и связанных NH- и NH₂- групп в области 3200—3435 см^-1, интен­сивные слаборасщепленные полосы поглощения валентных коле­баний С=O- групп при 1650 (плечо) и 1690 см^-1, серия полос в области 2900—3000 см^-1, характерных для валентных колебаний С—Н- связей ароматических соединений, полоса при 1605 см^-1 валентных колебаний C=N, а также полоса валентных колебаний экзоциклической СН₂- группы при 2860 см^-1.

В УФ-спектрах 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов наблю­даются следующие полосы поглощения: полоса 1 с максимумом при 206 нм, соответствующая серии электронных переходов с а₂(А) на следующую вакантную молекулярную орбиталь σ*(NH); полоса 2 с максимумом при 230 нм, относящаяся в основном к переходу а₂(A) → π*(С=O), π*(С=O); полосы 3 и 4 с максимумами при 242 и 285 нм, обусловленные переходом элект­ронов с а₂(А) на b₁(A)* и а₂*(A); полоса 5 с максимумом при 330 нм, соответствующая переходу электрона с высшей занятой молекулярной орбитали b₁(А) на а₂*(А) [3]. Полосы 1—4 связа­ны с более глубоколежащими занятыми молекулярными орбиталями.

В УФ-спектре гидазепама в этаноле (рис. 1.2, а) имеется четыре максимума различной интенсивности: при 205, 230, 250, 310 нм. В щелочной среде (см. рис. -1.2, б) положение, количество максимумов практически не изменяются. Различия УФ-спектров гидазепама (см. рис. 1.2, в) в кислой, нейтральной и щелочной средах обусловлены тем, что протонирование атома азота азометиновой связи приводит к стабилизации вакантной орбитали а₂(А) — π*(С=N), π*(С=O) ароматического кольца и вакантной молекулярной орбитали, т. е. к смещению положения соответст­вующих максимумов в область больших длин волн. Эти процессы и наблюдаются в спектре гидазепама при рН0,15. Положение последних максимумов изменилось (242, 284 и 356 нм) и максимумы II и III разделились. При добавлении к солянокислому раствору щелочи первоначальный вид спектра восстанавливается.

Спектры ПМР гидазепама высокого разрешения по­лучены при рабочей частоте 250 мГц в диметилсульфоксиде (ДМСО). Наличие сиг­налов протонов, их интен­сивность и положение пол­ностью подтверждают строе­ние гидазепама. Сигналы ароматических протонов об­разуют сложный мультиплет с интенсивностью 7Н в об­ласти 7,30—7,86 м. д. Здесь можно выделить положение сигналов Н­_АН_С (рис. 1.3). Протоны метиленовой группы гетерокольца проявляются в виде квадруплета АВ в интервале 4,39— 4,90 м. д. (2Н). Протоны .экзоциклической метиленовой группы с интенсивностью 2Н проявляются при 4,20 м. д. Наиболее неожи­данным является вид сигналов протонов аминогруппы. Протон амидной группы NH имеет вид синглета при 9,35 м. д., а сигнал от NН₂- группы — двух дублетов с центрами при 4,63 и 3,87 м. д. Неэквивалентность протонов NН₂- группы, очевидно, объясняется заторможенностью вращения вокруг связи N—N гидразидного фрагмента из-за наличия внутримолекулярной водородной связи протонов аминогруппы и кислорода карбонильной группы (образу­ется восьмичленный псевдоцикл).

Масс-спектр гидазепама получен на приборе МХ-1331 при иони­зирующем напряжении 70 эВ и температуре 200°С (рис. 1.4). В нем имеется интенсивный пик молекулярного иона, малоинтен­сивный пик [М—Н₂0]⁺ и максимальной интенсивности пик иона. Дальнейший распад гидазепама та­кой же, как и других бенздиазепинов.

Оценка основных свойств гидазепама методом потенциометрического титрования хлорнойкислотой в неводной среде свидетель­ствует о том, что гидазепам представляет собой слабое однокислотное основание (рK_B 4.22). Протонирование происходит по азометиновой связи. Такой вывод сделан при сравнении основности 7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она и 1-метокси-карбонилметил- -7-бром-5-фенил-1,2,-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она, основность которых составляет 4,12 и 4,42 соответственно.

На ртутном капельном электроде гидазепам в среде диметилформамида на фоне ацетатного буфера (рН 4,75) восстанавли­вается, давая одну полярографическою волну с E_1/2 =-1192±5 мВ.

Синтез некоторых потенциальных метаболитов гидазепама.
Для изучения метаболизма и фармакокинетики гидазепама получены возможные продукты его биотрансформации: 5-бром-2-амино-бензофенон (1.14), 2-N-(карбоксиметил) амино-5-бромбензофенон (1.15), 7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-он (1.16),

3-окси-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-он (1.17), 1-карбоксиметил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-он (1.18), 9-бром-7-фенил-3,5-дигидро-асим-триазино[4,3-α]-1Н-1,4-

бендиазепин- 2-он (1.19), 6-бром-4-фенилхиназолин-2-он (1.20) (табл. 1.1)

Аминобензофенон 1.14 синтезирован конденсацией п-броманилина с хлористым бензоилом в присутствии безводного хлорида цинка:

7-Бром-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-он (1.16) по­лучен ацилированием аминобензофенона 1.14 хлоргидратом хлорангидрида глицина с последующей внутримолекулярной циклиза­цией глициламинобензофенона:

При окислении бенздиазепинона 1.16 пероксидом водорода в уксусной кислоте образуется N-оксид 1.21. При действии на по­следний уксусного ангидрида получен эфир 1.22, омыление кото­рого привело к З-оксипроизводному 1.17:

Взаимодействием натриевой соли бенздиазепина 1.16 с метиловым эфиром монобромуксусной кислоты синтезирован 1-метокси- карбонилметил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2- он (1.23), гидролиз которого соляной кислотой в мягких условиях дал метаболит 1.18:

При проведении этой реакции в более жестких условиях (кон­центрированная НС1, диоксан, нагревание) образуется карбокси- метиламинобензофенон 1.15:

Триазинобенздиазепинон 1.19 получен в две стадии. Вначале был синтезирован 1-метоксикарбонилметил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН- 1,4-бенздиазепин-2-тион, который при взаимодействии с гидразингидратом превратился в 9-бром-7-фенил-8,5-дигидро-асыл1- триазино[4,3-а]-1Н- 1,4-бенздиазепин-2-он (1.19):

Сплавлением аминобензофенона 1.14 с мочевиной по методике [4] синтезирован 6-бром-4-фенилхиназолинон (1.20):

Синтез 2-¹⁴С-гидазепама. Для изучения метаболизма и фарма­кокинетики гидазепама получен 2-¹⁴С-гидазепам. В качестве мече­ного реагента использован глицин-(1-¹⁴С) с удельной радиоактив­ностью
1,0 Ки/моль. С помощью радиохроматографического анали­за, проведенного в системе пропанол — вода (7:3) на пластинах Силуфол УФ-254 (R глицина 0,3—0,35) обнаружено 88,1 ±1,5% общего количества радиоактивности. Содержание ¹⁴С-материала, соответствующего значению R_f глицина, составило 93,0±0,8 % определяемой на хроматограмме радиоактивности (82,7±1,3 %) от внесенного количества.

Радиохроматографический анализ 7-бром-5-фенил-1,2-дигидро- ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она-(2-¹⁴С) (предварительно очищенного методом колоночной хроматографии) осуществляли на пластинах Силуфол УФ-254 в системе хлороформ — ацетон — аммиак водный (70:30:0,01). Обнаружено 97,9±3,4% общей радиоактивности, причем 91,2±4,2 % ¹⁴С-продукта соответствовало значению R_f ¹⁴С-глицина (89,3±4,2 % внесенного количества). Общую радио­активность определяли на приборе Beckman LC-1000. Удельная радиоактивность равна 0,78 Ки/моль 93,2±2,4% обнаруженной радиоактивности, что соответствует R_f гидазепама.

Аффинность к бенздиазепиновым рецепторам. Молекулярные механизмы действия бенздиазепиновых и некоторых других анксио- литиков заключаются в их взаимодействии с ГАМК-бенздиазепин- рецепторно-ионофорным ансамблем [4]. Для многих лигандов бенз­диазепиновых рецепторов (БДР) отмечены устойчивые зависи­мости между анксиолитической и противосудорожнрй (по тесту антагонизма с коразолом) активностью и аффинитетом (тропностью, сродством) этих веществ к БДР [5]. Обладающие высоким сродством, к БДР препараты обычно являются высокоактивными анксиолитиками и имеют низкие эффективные дозы (ЭДво) по тесту антагонизма с коразолом. Разнообразие психофармакологи­ческих эффектов препаратов объясняют также тем, что они влияют на разные звенья ГАМК-бенздиазепин-рецепторно-ионофорного ансамбля, а также связываются с различными типами БДР [4]. В свете изложенного очевидна важность изучения аффинитета к БДР анксиолитических средств.

Тропность к БДР гидазепама и его метаболитов оценена нами по способности веществ ингибировать связывание ³Н-флунитразепама с синаптосомально-митохондриальной фракцией Р₂ коры го­ловного мозга крыс. Указанную фракцию получали общеприняты­ми методами дифференциального центрифугирования с последую­щим осмотическим шоком и многократным промыванием с целью удаления ГАМК и других эндогенных модуляторов БДР.

Радиорецепторный эксперимент проводили, по стандартной ме­тодике. Константу диссоциации комплексов рецептор — лиганд определяли методом Скетчарда в интервале концентраций ³Н-флюнитразепама
(А_м = 2,84 ТБк/моль) 0,5—50 нмоль/л, контролируя степень насыщения БДР радиолигандом методом Клотца. Кон­центрацию конкурирующего лиганда, вызывающую 50%-е умень­шение связывания ³Н-флюнитразепама с БДР (IC₅₀), находили обработкой результатов двух-трех опытов методом Хилла. Отно­сительное сродство лигандов к БДР оценивали по константам ингибирования Кі[4].

Величины Ki и эффективные дозы по тесту антагонизма с коразолом гидазепама соединений 1.13—1.20 представлены в табл. 1.2, из которой видно, что низкий аффинитет гидазепама не соответствует его высокой антикоразоловой и анксиолитической активности. Соединения 1.14, 1.15 и 1.20 обладают крайне низкой тропностью к БДР и фармакологически не активны. Соединения 1.16 и 1.17 высокоаффинны к БДР и психофармакологически активны. Следует отметить очень большую аффинность к БДР соединения 1.19. Даже если оно, и не образуется как метаболит, то все равно заслуживает внимания и подробного фармакологиче­ского изучения. Аффинность соединений 1.16 и 1.17 к БДР пре­вышают аффинитет основного препарата 1.13. Накапливаясь в мозге, высокоаффинные метаболиты из-за большой разницы в аф­финности приводят к понижению ЭД₅₀ препарата по некоторым фармакологическим тестам [4].

Таким образом, высокую противосудорожную активность гида­зепама можно объяснить не только действием самого препарата, но и его метаболитов. Возможно, высокая анксиолитическая актив­ность гидазепама обусловлена также воздействием на другие ней­рохимические системы или способностью гидазепама дифферен­цированно реагировать с БДР₁ и БДР₂ центрального типа.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Archer G., Sternbach L.— Chem. Rev., 1968, 68, p. 747.

2. Богатский A. В., Андронати C. A.— Успехи химии, 1970, 39, с, 2217.

3. Gärtner S.— Ann. Chem., 1904, 332, S. 226.

4. Gilman N. W., Blount У. F., Fryer R. /.— J. Org. Chem., 1976, 41, p, 737,

5. Auvers K., Frese Libigs Ann. Chem., 1926, 450, S. 273.

6. Stempel A., Douvan J. Sternbach L.— J. Org. Chem., 1968, 33, p. 2963.

7. Archer S., Lewis L., Unser M., Hoppe J.,Lape H.— J. Amer. Chem. Soc., 1957,.

79, p. 5783.

8. Miyataka K., KagaS.— J. Pharm. Soc. Jap,, 1952, 72, p. 1160,

9. Bischler A.— Berichte, 1893, 26, S. 1892.

10. Sternbach L., Kaiser S., Reeder E.— J. Amer. Chem. Soc., 1960, 82, p. 475.

11. Sternbach L., Reeder E.— J. Org. Chem., 1961, 26, p. 1111.

12. Sternbach L., Randall L., Gustafson S.— In : Psychopharmacological agents.
New York: Acad. press, 1964, p. 137.

13. Bell S., Gochman C., Childress S.— J. Med. Pharm. Chem., 1962, 5, p. 63.

14. Hoffmann-La Roche.— Neth. Appl. 6412484 (1965).— Chem. Abstrs, 1965, 63, 13298.

15. Derieg M., Fryer R., Sternbach L.— J. Chem. Soc., 1968, 50, N 9, p. 1103.

16. Archer G., Sternbach L. Пат. 3446806 (США).— РЖ Химия, 1970, 16H493П.

17. Fаrber S., Wuest H., Meltzer R.— J. Med. Chem., 1964, 7, p. 235.

18. Meguro K., Kuwada Y.— Chem. and Pharm. Bull., 1973, 21, p. 2375.

19. Stempel A., Sternbach L. Пат. 3320239 (США).— РЖ Химия, 1969, 14Н407П.

20. Archer G., Sternbach L. Пат. 3625959 (США).—РЖ Химия, 1972, 15Н278П.

21. Hoffmann-La Roche.— Neth. Appl., 6412300.— Chem. Abstrs, 1966, 64, 6671.

22. Fryer R., Coffen D. Пат. 3849399 (США).— РЖ Химия, 1975, 170213П.

23. Archer G., Sternbach L.— J. Org. Chem., 1967, 29, p. 231.

24. Field. G., Sternbach L., Zally W. Пат. 3678038 (США).— РЖ Химия, 1973,- 9НЗЗП

25. Тавада Г., Нацугари X., Мэгуро X., Кувада X. Пат. 48—11112. (Яп.).— РЖ Химия, 1974, 5Н356П.

26. Мэгуро X., Кувада X., Масуда Т. Пат. 31546 (Яп.).— РЖ Химия, 1972, 10Н319П.

27. Fryer R., Sternbach L. Пат. 3562251 (США).— РЖ Химия, 1972, 20Н445П,

28. Fryer R., Earley J., Sternbach L.— J. Org. Chem., 1967, 32, p. 3798.

29. Earley J., Fryer R., Walser А. Пат. 3869448 (США).— РЖ Химия, 1975, 230194П.

30. Field G., Zally W., Sternbach L.— Tetrahedron Lett., 1966, N 30, p, 2609.

31. Sternbach L., Reeder E.— J. Org. Chem., 1961, 26, p. 4936.

32. Bell S., Sulkowski Т., Gochman C., Childress S.— J. Org. Chem., 1962, 27, p. 562.

33. Walker G.— J. Org. Chem., 1962, 27, p. 1929.

34. Sternbach L., Fryer R., Metlesics W., Reeder E., Sach G., Saucy G., Stempel A.—

J. Org. Chem., 1962, 27, p. 3788.

35. Sulkowski Т., Shildress S.— J. Org. Chem., 1963, 28, p. 2150.

36. Sternbach L., Reeder E., Archer G.— J. Org. Chem., 1963, 28, p. 2456.

37. Stempel A., Reeder E., Sternbach L.— J. Org. Chem., 1965, 30, p. 4267.

38. Schlager L. Пат. 308753 (Австрия).— РЖ Химия, 1974, 6Н315П.

39. Bell S., Me. Caully R., Childress S.— Tetrahedron Lett., 1965, N 33, p. 2889,

40. Falk J. Пат. 417612 (Швейцария).— Chem. Abstrs, 1967, 67, 21948.

41. Андронати C. A., Богатский А. В., Гордийчук Г. Н., Жилина 3. И.,
Ягупольский JI.М. — Химия гетероцикл соединений, 1975, № 2, с. 268.

42. Podesva С., Cullen Е. Пат. 1063891 (Великобритания).— РЖ Химия, 1968, 16Н411П.

43. Stempel A., Landgrf F.— J. Org. Chem., 1962, 27, p. 4675.

44. Богатский A. В., Андронати C. A., Жилина 3. И., Исаев C. Д., Юрчен­ко A. Г., - Химия гетероцикл. соединений, 1977, № 6, с. 848.

45. Bahr F., Röhnert H., Carstens E. Пат. 61268 (ГДР).—РЖ Химия, 1975, 240175П.

46. Blazevic N., Kajfez F.—J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, p. 1173.

47. Nedenskov P., Alster К. Пат. 1313642 (Великобритания).— РЖ Химия, 1973, 22Н393П.

48. Shindo М., Мого K., Shinozaki Т. Пат. 3692776 (США).— РЖ Химия, 1973, 14Н411П.

49. Bell S., Мс. Caully R., Childress S.— J. Med. Chem., 1965, 33, p. 2889.

50. Bell S., Me. Caully R., Shildress S.— J. Med. Chem., 1968, 11, p. 172.

51. Bell S., Me. Caully R., Childress S.— J. Heterocycl. Chem., 1967, 4, p. 647.

52. Ямамото X., Инаба С., Хироюки Т., Акацу М., Кумэ Й., Мори К., Ямамото М., Идзуми Т., Исидзуми К., Мируяма И, Пат. 3827 (Яп.) — РЖ Хи­мия, 1973, 4Н428П.

53. Kajfez F., Blazeviс N. Пат. 547293 (Швейцария).— РЖ Химия, 1974, 21Н433П.

54. Yamamoto H., Inaba Hirohashi Т, Ishizumi К.—Chem. Ber., 1968, 101, S. 4245.

55. Inaba S., Hirohashi T., Yamamoto Я.— Chem, and Pharmacol. Bull., 1969, 17, p. 1263.

56. Ямамото X., Инаба С., Хирохаси Т., Исиеуро К., Пат, 35906 (Яп.).— РЖ Химия, 1971, 19Н508П.

57. Ямамото X., Инаба С., Окамото Т., Хирохаси Т., Исигуро К., Ямамото М., Маруями И., Мори К., Кобаяси Ц. Пат. 28287 (Яп.).— РЖ Химия, 1971, 19Н506П.

58. Инаба С., Акацу М., Ямамото X. Пат. 13916 (Яп.).— РЖ Химия, 1973, 12Н364П.

59. Yamamoto H., Inaba S., Ishizumi K., — Jap. Chem. Ind. Assoc. Mon., 1975, 28, p. 694.

60. Schöfield K. Theobald R.— J. Chem. Soc., 1949, N 4, p. 796.

61. Fryer R., Sternbach L. Пат. 3376290 (США).— РЖ Химия, 1970, 1Н501П.

62. Neth. Appl. 6507637 (1965).— Chem. Abstrs, 1966, 64, 15902.

63. Tawada H., Natsugar i H. Meguro K., Kuwada Y. Пат. 3746701 (США).— РЖ Химия, 1974, 13Н368П.

64. Römer Е. Пат. 498128 (Швейцария).— РЖ Химия, 1971, 12Н375П.

65. Масуда Т., Камаи Й,, Хараиса Й., Комацу T. Пат, 34436 (Яп,),— РЖ Химия.

16Н279П.

66. Davis R., Pizzini L.— J. Org. Chem., I960, 25, p. 1884.

67. Аки О., Такагава Я., Сидакава К Ямамото М. Пат. 48—21114 (Яп.). — РЖ Химия, 1974, 12НЗЗЗП.

68. Nakagawa Y., Aki О., Sirakawa К.— Chem. and Pharm. Bull. Tokyo, 1972, 20, p. 2209.

69. Бан Й., Нагаи M. Пат. 51—30074 (Яп.).— РЖ Химия, 1977, 150160П.

70. Stempel A., Douvan I., Reeder E., Sternbach L.—J. Org. Chem., 1967, 32, p. 2417.

71. Sorentino P. Пат. 6706791 (Юж. Африка).—Chem. Abstrs, 1968, 70, 57916.

72. Hellerbach J., Metlesics W., Sternbach L. Пат. 3297685 (США).— РЖ Химия, 1968, 14Н444П.

73. Hoffmann-La Roche. Пат. 311363 (Австрия).—РЖ Химия, 1974, 23Н434П.

74. Meguro K., Kuwada Y.— J. Pharm. Soc. Jap., 1973, 93, p. 1263.

75. Fryer R., Archer G., Brust B., Zally W., Sternbach L.— J. Org. Chem., 1965 p. 1308.

76. Inaba S., Okamoto Т., Hirohashi Т., Ishizumi K., Yamamoto M., Maruyama J.,
Mori K., Kobayashi T._, Yamamoto H. Пат. 3666643 (США).— РЖ Химия 6Н445П.

77. Felix A., Earley J., Fryer R., Sternbach L.— J. Heterocycl. Chem., 1968, 5, p. 731.

78. Milkowski W., Funke S., Hänschens R., Liepmann H. G., Stähmer W., Zeug-ner H. Заявка 2221536 (ФРГ).— РЖ Химия, 1974, 20Н459П.

79. Meguro K., Kuwada Y.— Chem. and Pharm. Bull., 1973, 21, p. 2375.

80. Татикава Т., Такаки X., Камиока Т., Фукунага М., Кавано Й. Пап 47 - 29970 (Яп.).— РЖ Химия, 1974, 5Н360П.

81. Röhricht J., Kisfaludy L., Löw M., Szakolczay I., Dancsi L. Пат, 160768 (ВНР).— РЖ Химия, 1974, 19Н416П.

82. Hill J. A., Johnson A. W., King T. J.— J. Chem. Soc., 1961, p. 4430.

83. Sternbach LArcher G.,Reeder E.— J. Org. Chem., 1963, 28, p. 3013.

84. Bell S., Gochman C. Пат. 3538082 (США).— РЖ Химия, 1971, 14Н464П.

85. Blazevic N.— J. Heterocycl. Chem., 1971, 8, p. 845.

86. Blalevit M., Kajfez F. Пат. 549030 (Швейцария). — РЖ Химия, 1975, ЗН156П.

87. Ямамото X., Инаба С., Окамото Т., Xupoxacu Т., Исидзуми K., Ямамо­то М., Маруяма Я., Мори К., Кобаяси Ц. Пат. 24708 (Я п.). — РЖ Химия 10Н141П.

88. Yamamoto H., Inaba S., Okamoto Т., Hirohashi Т., Ishizumi K., Yamamoto M., Maruyama I., Mori К., Kobayashi T. Пат. 126331 (Дания). — РЖ Химия, 1974, 20Н450П.

89. Hellerbach J., Zanetti G. Пат. 551986 (Швейцария).— РЖ Химия, 1975, 60147П.

90. Nakagawa Y., Aki 0., Sirakawa К.— Chem. and Pharm. Bull., 1972, 20, p. 2209.

91. Морияма X., Ямамото X., Инаба C., Нагата X. Пат. 23335 (Яп.).— РЖ. Химия, 1970, 16Н492П.

92. Могiyama H., Yamamoto H., Inaba S., Nagata H. Пат. 76514 (ГДР). — РЖ Химия, 1971, 15Н486П.

93. Archer G., Sternbach L. Пат. 3579580 (США).— РЖ Химия, 1972, 8Н378П.

94. Steinman М. Пат. 568990 (Швейцария).— РЖ Химия, 1976, 120134П.

95. Kaegi Н. Пат. 3501460 (США).- РЖ Химия, 1971, 10Н389П.

96. Milkowski W., Budden K., Funke S., Häschens R., Liepman H., Stühmer W., Zeugner H. Заявка 2221558 (ФРГ).— РЖ Химия, 1974, 21Н431П.

97. Исигуро K., Мори K., Окамото Т., Анасэ Т., Идзуми Т., Акацу М., Кумэ И., Инаба С., Ямамото X. Пат. 50—Ц396 (Яп.).— РЖ Химия, 1976, 90165FL

98. Archer G., Sternbach L.— J. Org. Chem., 1964, 29, p. 231.

99. Fryer R., Sternbach L. Пат. 3625957 (США). — РЖ Химия, 1972, 16Н281П,

100. Jorgensen D. Пат. 129048 (Дания).— РЖ Химия, 1975, 230193П.

101. Hester J. Пат. 3896109 (США).— РЖ Химия, 1976, 90155П.

102. Corral C., Madronero R., Vega S.— J. Heterocycl. Chem., 1977, 14, p. 985.

103. Archer G., Sternbach L. Пат. 3583978 (США),— РЖ Химия, 1972, 5Н393П.

104. Santilli А., Osdene Т,— J. Org. Chem., 1964, 29, p. 1998.

105. Santilli A., Osdene Г.— J. Org. Chem., 1965, 30, p. 2100.

106. Takahoshi М., Onihara S., Shioda R,— J. Chem. Soc. Jap,, 1972, p. 1259. — РЖ Химия, 1973, 2Ж421.

107. Mohrbacher RGrous P. Пат. 4022767 (США).— РЖ Химия, 1978, 30159П, - 408. Field G., Sternbach L., Zally W. Пат, 3624073 (США). — РЖ Химия, 1972, 18Н243П.

108. Fryer I., Winter D., Sternbach L.— J. Heterocycl. Chem., 1967, 4, p. 355.

109. Fryer I., Winter D., Sternbach L.— J. Heterocycl. Chem., 1967, 4, p. 355.

110. Ogata М., Matsumoto H. Пат. 4041026 (США).— РЖ Химия, 1978, 50222П.

111. Огата М., Мацумото X, Заявка 52—33687 (Яп,),— РЖ Химия, 1978, 70255П.

112. Ogata M., Hiroshi M._, Katsumi H.— J. Med. Chem., 1977,20, р. 776.