![]() Дисциплины:
Архитектура (936) |
Дигидро-5Н-1,4-бенздиазепины
Первые представители системы СХLII (R2=С6Н5, R3=Н) оказались довольно лабильными веществами, легко изомеризующимися в более стабильные 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-оны. Вещества СХLII получают действием оснований (гидрида натрия или алкоголятов) на тетрагидробенздиазепин-2-оны СХLIII в среде диметилформамида или ароматических углеводородов [50, 109—112]. Кроме того, они образуются при взаимодействии метиламина и бенздиазепинов CXLIV [112]:
В том случае, когда у атома углерода в положении 5-бенздиазепинового кольца имеется два заместителя, азометиновая связь С3N4, естественно, стабилизируется. 1.2 СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА ГИДАЗЕПАМА Впервые технология получения 1-(гидразинокарбонил)метил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она (Гидазепам) была разработана и запатентовано С.А. Андронати, А.В. Богатским и др. в 1982. На то время был известен единственный способ получения гидазепама взаимодействием 1-(метоксикарбонил)-метил- -1,2-дигиро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов с гидразингидратом при 20-30 - кратном избытке последнего в среде этанола. Процесс велся при температуре 20-80 0С в течение 1-10 ч. Выход целевого продукта составлял 78-90% [1]. Позднее в 1991году ими же был предложен улучшенный метод получения гидазепама отличающийся тем, что с целью повышения выхода целевого продукта и ускорения процесса соотношение 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздназепин- -2-она и гидразингидрата берут равным 1 : (10-15) и ведут процесс в течении 15-30 мин. Такое соотношения ''субстрат-реагент" при продолжительности процесса 15-30 мин существенно подавляет протекание побочных процессов, что обеспечивает повышение выхода и чистоты целевого продукта. Выход Гидазепама достигает 98 %. Применение отличных от установленных соотношений приводит к тому, что в системе протекают побочные реакции: гидразинолиз цикла, образование побочных продуктов типа III, IV и др.
На данный момент Гидазепам получают следующим способом. В среде хлороформа 2-амино-5-бром бензофенон взаимодействуют ГХХАГ. Далее смесь нейтрализуют путем прибавления водного раствора аммиака с образованием 2-N-(глициламино)-5-бромбензофенона. К полученному раствору прибавляют небольшое количество ледяной уксусной кислоты в качестве катализатора. Как следствие 2-N-(глициламино)-5-бромбензофенциклизуеться с образованием 7-бром-5-фенил-1,2-дигиро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она (БД-3). К раствору БД-3 в среде толуола прибавляют концентрированный раствор гидроксида натрия и охлаждают до 5 0С. После порционно приливают метиловый эфир монобромуксусной кислоты (МЭМБУК). В осадок выпадает Далее 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2-дигиро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов взаимодействую с гидразингидратом в среде толуола образует Гидазепам. Строение гидазепама изучено с помощью физико-химических методов и химических превращений. В ИК-спектре гидазепама в хлороформе (рис. 1.1) имеются полосы поглощения свободных и связанных NH- и NH2- групп в области 3200—3435 см-1, интенсивные слаборасщепленные полосы поглощения валентных колебаний С=O- групп при 1650 (плечо) и 1690 см-1, серия полос в области 2900—3000 см-1, характерных для валентных колебаний С—Н- связей ароматических соединений, полоса при 1605 см-1 валентных колебаний C=N, а также полоса валентных колебаний экзоциклической СН2- группы при 2860 см-1.
В УФ-спектрах 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов наблюдаются следующие полосы поглощения: полоса 1 с максимумом при 206 нм, соответствующая серии электронных переходов с а2(А) на следующую вакантную молекулярную орбиталь σ*(NH); полоса 2 с максимумом при 230 нм, относящаяся в основном к переходу а2(A) → π*(С=O), π*(С=O); полосы 3 и 4 с максимумами при 242 и 285 нм, обусловленные переходом электронов с а2(А) на b1(A)* и а2*(A); полоса 5 с максимумом при 330 нм, соответствующая переходу электрона с высшей занятой молекулярной орбитали b1(А) на а2*(А) [3]. Полосы 1—4 связаны с более глубоколежащими занятыми молекулярными орбиталями. В УФ-спектре гидазепама в этаноле (рис. 1.2, а) имеется четыре максимума различной интенсивности: при 205, 230, 250, 310 нм. В щелочной среде (см. рис. -1.2, б) положение, количество максимумов практически не изменяются. Различия УФ-спектров гидазепама (см. рис. 1.2, в) в кислой, нейтральной и щелочной средах обусловлены тем, что протонирование атома азота азометиновой связи приводит к стабилизации вакантной орбитали а2(А) — π*(С=N), π*(С=O) ароматического кольца и вакантной молекулярной орбитали, т. е. к смещению положения соответствующих максимумов в область больших длин волн. Эти процессы и наблюдаются в спектре гидазепама при рН0,15. Положение последних максимумов изменилось (242, 284 и 356 нм) и максимумы II и III разделились. При добавлении к солянокислому раствору щелочи первоначальный вид спектра восстанавливается. Спектры ПМР гидазепама высокого разрешения получены при рабочей частоте 250 мГц в диметилсульфоксиде (ДМСО). Наличие сигналов протонов, их интенсивность и положение полностью подтверждают строение гидазепама. Сигналы ароматических протонов образуют сложный мультиплет с интенсивностью 7Н в области 7,30—7,86 м. д. Здесь можно выделить положение сигналов НАНС (рис. 1.3). Протоны метиленовой группы гетерокольца проявляются в виде квадруплета АВ в интервале 4,39— 4,90 м. д. (2Н). Протоны .экзоциклической метиленовой группы с интенсивностью 2Н проявляются при 4,20 м. д. Наиболее неожиданным является вид сигналов протонов аминогруппы. Протон амидной группы NH имеет вид синглета при 9,35 м. д., а сигнал от NН2- группы — двух дублетов с центрами при 4,63 и 3,87 м. д. Неэквивалентность протонов NН2- группы, очевидно, объясняется заторможенностью вращения вокруг связи N—N гидразидного фрагмента из-за наличия внутримолекулярной водородной связи протонов аминогруппы и кислорода карбонильной группы (образуется восьмичленный псевдоцикл). Масс-спектр гидазепама получен на приборе МХ-1331 при ионизирующем напряжении 70 эВ и температуре 200°С (рис. 1.4). В нем имеется интенсивный пик молекулярного иона, малоинтенсивный пик [М—Н20]+ и максимальной интенсивности пик иона. Дальнейший распад гидазепама такой же, как и других бенздиазепинов. Оценка основных свойств гидазепама методом потенциометрического титрования хлорнойкислотой в неводной среде свидетельствует о том, что гидазепам представляет собой слабое однокислотное основание (рKB 4.22). Протонирование происходит по азометиновой связи. Такой вывод сделан при сравнении основности 7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она и 1-метокси-карбонилметил- -7-бром-5-фенил-1,2,-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она, основность которых составляет 4,12 и 4,42 соответственно. На ртутном капельном электроде гидазепам в среде диметилформамида на фоне ацетатного буфера (рН 4,75) восстанавливается, давая одну полярографическою волну с E1/2 =-1192±5 мВ. Синтез некоторых потенциальных метаболитов гидазепама. 3-окси-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-он (1.17), 1-карбоксиметил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-он (1.18), 9-бром-7-фенил-3,5-дигидро-асим-триазино[4,3-α]-1Н-1,4- бендиазепин- 2-он (1.19), 6-бром-4-фенилхиназолин-2-он (1.20) (табл. 1.1)
Аминобензофенон 1.14 синтезирован конденсацией п-броманилина с хлористым бензоилом в присутствии безводного хлорида цинка:
7-Бром-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-он (1.16) получен ацилированием аминобензофенона 1.14 хлоргидратом хлорангидрида глицина с последующей внутримолекулярной циклизацией глициламинобензофенона:
При окислении бенздиазепинона 1.16 пероксидом водорода в уксусной кислоте образуется N-оксид 1.21. При действии на последний уксусного ангидрида получен эфир 1.22, омыление которого привело к З-оксипроизводному 1.17:
Взаимодействием натриевой соли бенздиазепина 1.16 с метиловым эфиром монобромуксусной кислоты синтезирован 1-метокси- карбонилметил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2- он (1.23), гидролиз которого соляной кислотой в мягких условиях дал метаболит 1.18: При проведении этой реакции в более жестких условиях (концентрированная НС1, диоксан, нагревание) образуется карбокси- метиламинобензофенон 1.15:
Триазинобенздиазепинон 1.19 получен в две стадии. Вначале был синтезирован 1-метоксикарбонилметил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН- 1,4-бенздиазепин-2-тион, который при взаимодействии с гидразингидратом превратился в 9-бром-7-фенил-8,5-дигидро-асыл1- триазино[4,3-а]-1Н- 1,4-бенздиазепин-2-он (1.19): Сплавлением аминобензофенона 1.14 с мочевиной по методике [4] синтезирован 6-бром-4-фенилхиназолинон (1.20):
Синтез 2-14С-гидазепама. Для изучения метаболизма и фармакокинетики гидазепама получен 2-14С-гидазепам. В качестве меченого реагента использован глицин-(1-14С) с удельной радиоактивностью
Радиохроматографический анализ 7-бром-5-фенил-1,2-дигидро- ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она-(2-14С) (предварительно очищенного методом колоночной хроматографии) осуществляли на пластинах Силуфол УФ-254 в системе хлороформ — ацетон — аммиак водный (70:30:0,01). Обнаружено 97,9±3,4% общей радиоактивности, причем 91,2±4,2 % 14С-продукта соответствовало значению Rf 14С-глицина (89,3±4,2 % внесенного количества). Общую радиоактивность определяли на приборе Beckman LC-1000. Удельная радиоактивность равна 0,78 Ки/моль 93,2±2,4% обнаруженной радиоактивности, что соответствует Rf гидазепама. Аффинность к бенздиазепиновым рецепторам. Молекулярные механизмы действия бенздиазепиновых и некоторых других анксио- литиков заключаются в их взаимодействии с ГАМК-бенздиазепин- рецепторно-ионофорным ансамблем [4]. Для многих лигандов бенздиазепиновых рецепторов (БДР) отмечены устойчивые зависимости между анксиолитической и противосудорожнрй (по тесту антагонизма с коразолом) активностью и аффинитетом (тропностью, сродством) этих веществ к БДР [5]. Обладающие высоким сродством, к БДР препараты обычно являются высокоактивными анксиолитиками и имеют низкие эффективные дозы (ЭДво) по тесту антагонизма с коразолом. Разнообразие психофармакологических эффектов препаратов объясняют также тем, что они влияют на разные звенья ГАМК-бенздиазепин-рецепторно-ионофорного ансамбля, а также связываются с различными типами БДР [4]. В свете изложенного очевидна важность изучения аффинитета к БДР анксиолитических средств. Тропность к БДР гидазепама и его метаболитов оценена нами по способности веществ ингибировать связывание 3Н-флунитразепама с синаптосомально-митохондриальной фракцией Р2 коры головного мозга крыс. Указанную фракцию получали общепринятыми методами дифференциального центрифугирования с последующим осмотическим шоком и многократным промыванием с целью удаления ГАМК и других эндогенных модуляторов БДР. Радиорецепторный эксперимент проводили, по стандартной методике. Константу диссоциации комплексов рецептор — лиганд определяли методом Скетчарда в интервале концентраций 3Н-флюнитразепама Величины Ki и эффективные дозы по тесту антагонизма с коразолом гидазепама соединений 1.13—1.20 представлены в табл. 1.2, из которой видно, что низкий аффинитет гидазепама не соответствует его высокой антикоразоловой и анксиолитической активности. Соединения 1.14, 1.15 и 1.20 обладают крайне низкой тропностью к БДР и фармакологически не активны. Соединения 1.16 и 1.17 высокоаффинны к БДР и психофармакологически активны. Следует отметить очень большую аффинность к БДР соединения 1.19. Даже если оно, и не образуется как метаболит, то все равно заслуживает внимания и подробного фармакологического изучения. Аффинность соединений 1.16 и 1.17 к БДР превышают аффинитет основного препарата 1.13. Накапливаясь в мозге, высокоаффинные метаболиты из-за большой разницы в аффинности приводят к понижению ЭД50 препарата по некоторым фармакологическим тестам [4]. Таким образом, высокую противосудорожную активность гидазепама можно объяснить не только действием самого препарата, но и его метаболитов. Возможно, высокая анксиолитическая активность гидазепама обусловлена также воздействием на другие нейрохимические системы или способностью гидазепама дифференцированно реагировать с БДР1 и БДР2 центрального типа.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Archer G., Sternbach L.— Chem. Rev., 1968, 68, p. 747. 2. Богатский A. В., Андронати C. A.— Успехи химии, 1970, 39, с, 2217. 3. Gärtner S.— Ann. Chem., 1904, 332, S. 226. 4. Gilman N. W., Blount У. F., Fryer R. /.— J. Org. Chem., 1976, 41, p, 737, 5. Auvers K., Frese Libigs Ann. Chem., 1926, 450, S. 273. 6. Stempel A., Douvan J. Sternbach L.— J. Org. Chem., 1968, 33, p. 2963. 7. Archer S., Lewis L., Unser M., Hoppe J.,Lape H.— J. Amer. Chem. Soc., 1957,. 79, p. 5783. 8. Miyataka K., KagaS.— J. Pharm. Soc. Jap,, 1952, 72, p. 1160, 9. Bischler A.— Berichte, 1893, 26, S. 1892. 10. Sternbach L., Kaiser S., Reeder E.— J. Amer. Chem. Soc., 1960, 82, p. 475. 11. Sternbach L., Reeder E.— J. Org. Chem., 1961, 26, p. 1111. 12. Sternbach L., Randall L., Gustafson S.— In : Psychopharmacological agents. 13. Bell S., Gochman C., Childress S.— J. Med. Pharm. Chem., 1962, 5, p. 63. 14. Hoffmann-La Roche.— Neth. Appl. 6412484 (1965).— Chem. Abstrs, 1965, 63, 13298. 15. Derieg M., Fryer R., Sternbach L.— J. Chem. Soc., 1968, 50, N 9, p. 1103. 16. Archer G., Sternbach L. Пат. 3446806 (США).— РЖ Химия, 1970, 16H493П. 17. Fаrber S., Wuest H., Meltzer R.— J. Med. Chem., 1964, 7, p. 235. 18. Meguro K., Kuwada Y.— Chem. and Pharm. Bull., 1973, 21, p. 2375. 19. Stempel A., Sternbach L. Пат. 3320239 (США).— РЖ Химия, 1969, 14Н407П. 20. Archer G., Sternbach L. Пат. 3625959 (США).—РЖ Химия, 1972, 15Н278П. 21. Hoffmann-La Roche.— Neth. Appl., 6412300.— Chem. Abstrs, 1966, 64, 6671. 22. Fryer R., Coffen D. Пат. 3849399 (США).— РЖ Химия, 1975, 170213П. 23. Archer G., Sternbach L.— J. Org. Chem., 1967, 29, p. 231. 24. Field. G., Sternbach L., Zally W. Пат. 3678038 (США).— РЖ Химия, 1973,- 9НЗЗП 25. Тавада Г., Нацугари X., Мэгуро X., Кувада X. Пат. 48—11112. (Яп.).— РЖ Химия, 1974, 5Н356П. 26. Мэгуро X., Кувада X., Масуда Т. Пат. 31546 (Яп.).— РЖ Химия, 1972, 10Н319П. 27. Fryer R., Sternbach L. Пат. 3562251 (США).— РЖ Химия, 1972, 20Н445П, 28. Fryer R., Earley J., Sternbach L.— J. Org. Chem., 1967, 32, p. 3798. 29. Earley J., Fryer R., Walser А. Пат. 3869448 (США).— РЖ Химия, 1975, 230194П. 30. Field G., Zally W., Sternbach L.— Tetrahedron Lett., 1966, N 30, p, 2609. 31. Sternbach L., Reeder E.— J. Org. Chem., 1961, 26, p. 4936. 32. Bell S., Sulkowski Т., Gochman C., Childress S.— J. Org. Chem., 1962, 27, p. 562. 33. Walker G.— J. Org. Chem., 1962, 27, p. 1929. 34. Sternbach L., Fryer R., Metlesics W., Reeder E., Sach G., Saucy G., Stempel A.— J. Org. Chem., 1962, 27, p. 3788. 35. Sulkowski Т., Shildress S.— J. Org. Chem., 1963, 28, p. 2150. 36. Sternbach L., Reeder E., Archer G.— J. Org. Chem., 1963, 28, p. 2456. 37. Stempel A., Reeder E., Sternbach L.— J. Org. Chem., 1965, 30, p. 4267. 38. Schlager L. Пат. 308753 (Австрия).— РЖ Химия, 1974, 6Н315П. 39. Bell S., Me. Caully R., Childress S.— Tetrahedron Lett., 1965, N 33, p. 2889, 40. Falk J. Пат. 417612 (Швейцария).— Chem. Abstrs, 1967, 67, 21948. 41. Андронати C. A., Богатский А. В., Гордийчук Г. Н., Жилина 3. И., 42. Podesva С., Cullen Е. Пат. 1063891 (Великобритания).— РЖ Химия, 1968, 16Н411П. 43. Stempel A., Landgrf F.— J. Org. Chem., 1962, 27, p. 4675. 44. Богатский A. В., Андронати C. A., Жилина 3. И., Исаев C. Д., Юрченко A. Г., - Химия гетероцикл. соединений, 1977, № 6, с. 848. 45. Bahr F., Röhnert H., Carstens E. Пат. 61268 (ГДР).—РЖ Химия, 1975, 240175П. 46. Blazevic N., Kajfez F.—J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, p. 1173. 47. Nedenskov P., Alster К. Пат. 1313642 (Великобритания).— РЖ Химия, 1973, 22Н393П. 48. Shindo М., Мого K., Shinozaki Т. Пат. 3692776 (США).— РЖ Химия, 1973, 14Н411П. 49. Bell S., Мс. Caully R., Childress S.— J. Med. Chem., 1965, 33, p. 2889. 50. Bell S., Me. Caully R., Shildress S.— J. Med. Chem., 1968, 11, p. 172. 51. Bell S., Me. Caully R., Childress S.— J. Heterocycl. Chem., 1967, 4, p. 647. 52. Ямамото X., Инаба С., Хироюки Т., Акацу М., Кумэ Й., Мори К., Ямамото М., Идзуми Т., Исидзуми К., Мируяма И, Пат. 3827 (Яп.) — РЖ Химия, 1973, 4Н428П. 53. Kajfez F., Blazeviс N. Пат. 547293 (Швейцария).— РЖ Химия, 1974, 21Н433П. 54. Yamamoto H., Inaba Hirohashi Т, Ishizumi К.—Chem. Ber., 1968, 101, S. 4245. 55. Inaba S., Hirohashi T., Yamamoto Я.— Chem, and Pharmacol. Bull., 1969, 17, p. 1263. 56. Ямамото X., Инаба С., Хирохаси Т., Исиеуро К., Пат, 35906 (Яп.).— РЖ Химия, 1971, 19Н508П. 57. Ямамото X., Инаба С., Окамото Т., Хирохаси Т., Исигуро К., Ямамото М., Маруями И., Мори К., Кобаяси Ц. Пат. 28287 (Яп.).— РЖ Химия, 1971, 19Н506П. 58. Инаба С., Акацу М., Ямамото X. Пат. 13916 (Яп.).— РЖ Химия, 1973, 12Н364П. 59. Yamamoto H., Inaba S., Ishizumi K., — Jap. Chem. Ind. Assoc. Mon., 1975, 28, p. 694. 60. Schöfield K. Theobald R.— J. Chem. Soc., 1949, N 4, p. 796. 61. Fryer R., Sternbach L. Пат. 3376290 (США).— РЖ Химия, 1970, 1Н501П. 62. Neth. Appl. 6507637 (1965).— Chem. Abstrs, 1966, 64, 15902. 63. Tawada H., Natsugar i H. Meguro K., Kuwada Y. Пат. 3746701 (США).— РЖ Химия, 1974, 13Н368П. 64. Römer Е. Пат. 498128 (Швейцария).— РЖ Химия, 1971, 12Н375П. 65. Масуда Т., Камаи Й,, Хараиса Й., Комацу T. Пат, 34436 (Яп,),— РЖ Химия. 16Н279П. 66. Davis R., Pizzini L.— J. Org. Chem., I960, 25, p. 1884. 67. Аки О., Такагава Я., Сидакава К Ямамото М. Пат. 48—21114 (Яп.). — РЖ Химия, 1974, 12НЗЗЗП. 68. Nakagawa Y., Aki О., Sirakawa К.— Chem. and Pharm. Bull. Tokyo, 1972, 20, p. 2209. 69. Бан Й., Нагаи M. Пат. 51—30074 (Яп.).— РЖ Химия, 1977, 150160П. 70. Stempel A., Douvan I., Reeder E., Sternbach L.—J. Org. Chem., 1967, 32, p. 2417. 71. Sorentino P. Пат. 6706791 (Юж. Африка).—Chem. Abstrs, 1968, 70, 57916. 72. Hellerbach J., Metlesics W., Sternbach L. Пат. 3297685 (США).— РЖ Химия, 1968, 14Н444П. 73. Hoffmann-La Roche. Пат. 311363 (Австрия).—РЖ Химия, 1974, 23Н434П. 74. Meguro K., Kuwada Y.— J. Pharm. Soc. Jap., 1973, 93, p. 1263. 75. Fryer R., Archer G., Brust B., Zally W., Sternbach L.— J. Org. Chem., 1965 p. 1308. 76. Inaba S., Okamoto Т., Hirohashi Т., Ishizumi K., Yamamoto M., Maruyama J., 77. Felix A., Earley J., Fryer R., Sternbach L.— J. Heterocycl. Chem., 1968, 5, p. 731. 78. Milkowski W., Funke S., Hänschens R., Liepmann H. G., Stähmer W., Zeug-ner H. Заявка 2221536 (ФРГ).— РЖ Химия, 1974, 20Н459П. 79. Meguro K., Kuwada Y.— Chem. and Pharm. Bull., 1973, 21, p. 2375. 80. Татикава Т., Такаки X., Камиока Т., Фукунага М., Кавано Й. Пап 47 - 29970 (Яп.).— РЖ Химия, 1974, 5Н360П. 81. Röhricht J., Kisfaludy L., Löw M., Szakolczay I., Dancsi L. Пат, 160768 (ВНР).— РЖ Химия, 1974, 19Н416П. 82. Hill J. A., Johnson A. W., King T. J.— J. Chem. Soc., 1961, p. 4430. 83. Sternbach LArcher G.,Reeder E.— J. Org. Chem., 1963, 28, p. 3013. 84. Bell S., Gochman C. Пат. 3538082 (США).— РЖ Химия, 1971, 14Н464П. 85. Blazevic N.— J. Heterocycl. Chem., 1971, 8, p. 845. 86. Blalevit M., Kajfez F. Пат. 549030 (Швейцария). — РЖ Химия, 1975, ЗН156П. 87. Ямамото X., Инаба С., Окамото Т., Xupoxacu Т., Исидзуми K., Ямамото М., Маруяма Я., Мори К., Кобаяси Ц. Пат. 24708 (Я п.). — РЖ Химия 10Н141П. 88. Yamamoto H., Inaba S., Okamoto Т., Hirohashi Т., Ishizumi K., Yamamoto M., Maruyama I., Mori К., Kobayashi T. Пат. 126331 (Дания). — РЖ Химия, 1974, 20Н450П. 89. Hellerbach J., Zanetti G. Пат. 551986 (Швейцария).— РЖ Химия, 1975, 60147П. 90. Nakagawa Y., Aki 0., Sirakawa К.— Chem. and Pharm. Bull., 1972, 20, p. 2209. 91. Морияма X., Ямамото X., Инаба C., Нагата X. Пат. 23335 (Яп.).— РЖ. Химия, 1970, 16Н492П. 92. Могiyama H., Yamamoto H., Inaba S., Nagata H. Пат. 76514 (ГДР). — РЖ Химия, 1971, 15Н486П. 93. Archer G., Sternbach L. Пат. 3579580 (США).— РЖ Химия, 1972, 8Н378П. 94. Steinman М. Пат. 568990 (Швейцария).— РЖ Химия, 1976, 120134П. 95. Kaegi Н. Пат. 3501460 (США).- РЖ Химия, 1971, 10Н389П. 96. Milkowski W., Budden K., Funke S., Häschens R., Liepman H., Stühmer W., Zeugner H. Заявка 2221558 (ФРГ).— РЖ Химия, 1974, 21Н431П. 97. Исигуро K., Мори K., Окамото Т., Анасэ Т., Идзуми Т., Акацу М., Кумэ И., Инаба С., Ямамото X. Пат. 50—Ц396 (Яп.).— РЖ Химия, 1976, 90165FL 98. Archer G., Sternbach L.— J. Org. Chem., 1964, 29, p. 231. 99. Fryer R., Sternbach L. Пат. 3625957 (США). — РЖ Химия, 1972, 16Н281П, 100. Jorgensen D. Пат. 129048 (Дания).— РЖ Химия, 1975, 230193П. 101. Hester J. Пат. 3896109 (США).— РЖ Химия, 1976, 90155П. 102. Corral C., Madronero R., Vega S.— J. Heterocycl. Chem., 1977, 14, p. 985. 103. Archer G., Sternbach L. Пат. 3583978 (США),— РЖ Химия, 1972, 5Н393П. 104. Santilli А., Osdene Т,— J. Org. Chem., 1964, 29, p. 1998. 105. Santilli A., Osdene Г.— J. Org. Chem., 1965, 30, p. 2100. 106. Takahoshi М., Onihara S., Shioda R,— J. Chem. Soc. Jap,, 1972, p. 1259. — РЖ Химия, 1973, 2Ж421. 107. Mohrbacher RGrous P. Пат. 4022767 (США).— РЖ Химия, 1978, 30159П, - 408. Field G., Sternbach L., Zally W. Пат, 3624073 (США). — РЖ Химия, 1972, 18Н243П. 108. Fryer I., Winter D., Sternbach L.— J. Heterocycl. Chem., 1967, 4, p. 355. 109. Fryer I., Winter D., Sternbach L.— J. Heterocycl. Chem., 1967, 4, p. 355. 110. Ogata М., Matsumoto H. Пат. 4041026 (США).— РЖ Химия, 1978, 50222П. 111. Огата М., Мацумото X, Заявка 52—33687 (Яп,),— РЖ Химия, 1978, 70255П. 112. Ogata M., Hiroshi M., Katsumi H.— J. Med. Chem., 1977,20, р. 776.
|