Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Окиси 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов



В ходе изу­чения химических свойств 4-окисей ЗН-1,4-бенздиазепинов Штернбах [31] установил, что при мягком кислотном гидролизе ацетиль­ного производного хлордиазепоксида LХХІІ и при длительном стоя­нии на холоде водного раствора хлоргидрата хлордиазепоксида образуется 4-окись 7-хлор-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она (демоксепам) LХХIIІ

 
 

 


Оказалось, что подобные соединения легко получаются при взаи­модействий 3-окисей 2-хлорметилхиназолинов LХХIV со щелочью [32]. Этот процесс аналогичен расширению хиназолинового ядра до бенздиазепинового, имеющему место при получении 4-окисей ЗН-1,4-бенздиазепинов. Роль нуклеофильного реагента на первой стадии процесса играет гидроксильная группа.

Справедливость данных представлений о механизме перегруп­пировки веществ типа LХXIV подтверждают следующие факты. При действии щелочи на 2-дихлорметил-6-хлор-4-фенилхиназолин-4-окись образуется
3,7-дихлор-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-он-4-окcид [35]. Образующийся в ходе этой реакции 2-дихлорацетиламино-5-хлорбензофенон-β-оксим удалось выделить и идентифицировать. В случае хлорметильных производных LХХIV промежуточные продукты выделены не были. Однако в условиях [32] 2-хлор-ацегиламинобензофенон-β-оксимы LХХVI подвергаются внутримолекулярному N-алкилированию, давая
N-окиси LХХV, что позволяет рассматривать данный процесс в качестве промежу­точной стадии перегруппировки:

 

Интересно, что оксимы LХХVI циклизуются в N-окиси LХХV при нагревании в диметилформамиде в присутствии катионитов в форме натриевых солей [38]. Вещества LХХV получают также дей­ствием минеральных кислот на оксиаминоацетиламинокетоны LХХV [39]. Окисление бенздиазепинонов LХХ перекисями приводит к со­ответствующим 4-окисям LХIХ [31].

 

1,2-Дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-оны

Восстановлением N-окисей LХIХ с помощью треххлористого фосфора либо водорода над никелем Ренея получены бенздиазепиноны LХХ [31]. Обнаружение в ряду этих веществ ценных психотропных средств (диазепама, нитразепама, оксазепама и др.) стимулировало развитие различных методов их синтеза. Многие из известных в настоящее время спо­собов получения 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов, по сути, сводятся к синтезу промежуточных веществ типа LХХVIII



и их последующей циклизации. В ряде случаев циклизацию соеди­нений LХХХVIII проводят без выделения и очистки последних.

Один из простейших методов получения бенздиазепин-2-онов заключается в конденсации ароматических аминокетонов (или ами- ноальдегидов) LХХIХ с различными производными α-аминокислот: хлоргидратами эфиров [32—34] и галогенангидридами [32, 40, 41], фталимидоацетилгалогенидом [42], карбобензоксиглицилхлоридом [43], хлорангидридом 2-аминоадамантанкарбоновой-2 кислоты [44] и пр.:

 
 

 

 


Соединения LХХХ с защищенной первичной аминогруппой переводят в аминоацильные производные типа LХХVIII, применяя обычные приемы отщепления блокирующих групп. Вещества LХХVIII иногда циклизуются спонтанно, но чаще всего они циклизуются при нагревании в растворителе или без него. Иногда наблю­дается образование побочных продуктов — аминохинолононов LХХХII. Соединения LХХХI синтезируют, действуя на аминокетоны (аминоальдегиды) LХХIХ ацилирующими агентами типа XCOR4R5Y с последующим замещением группы Y в соединениях LХХХIII на аминогруппу непосредственно либо через стадию образования четвертичных солей уротропина и циклизацией веществ LХХVIII [34,45,46]:



где X — галоген; Y — галоген, ОТs.

Через образование аминоацильных производных типа LХХVIII протекает и получение бенздиазепинов из азидоацетиламинокетонов LХХХV [47] и
N-аминоацетилантраниловых кислот LХХХVI [48]:

 

 

 

Нагреванием оксиаминоацетиламинокетонов LХХХVIII в ук­сусном ангидриде получают 3-ацетилоксипроизводные LХХХIХ [49]. На первом этапе, по-випимому, образуются 4-окиси LХIХ, которые далее при перегруппировке Полоновского дают эфиры LХХХIХ. Действие на диацетильные производные гидроксиламинов LХXXVIII — ХС раствора аммиака в спирте приводит к 3- ацетиламинобенздиазепинонам ХСI [39, 50, 51]. Образование по­следних, вероятно, протекают через промежуточные соединения ХСII—ХСIII [39, 50, 51]:

Конденсацией 2-аминобензофенонов с оксазолидин-2,5-дионом и последующей обработкой промежуточного продукта раствором хлористого водорода в эфире [52] получают соединения типа LХХ. Последние образуются также при кипячении производных имидазолидона-4 ХСІУV в среде спирта, насыщенного хлористым водоро­дом [53]:

Общий метод синтеза бенздиазепинонов LХХХI основан на окис­лении аминометилиндолов ХСV перманганатом калия, хромовым ангидридом, озоном и другими окислителями [54—59]:

 

 

Он является модификацией описанных способов получения бенз­диазепинонов типа LХХ, протекающих с образованием промежу­точных веществ LХХVIII, поскольку еще Шофилдом и Теоболдом [60] показано, что окислительное расщепление двойной связи пиррольного кольца индолов приводит к N-ациламинокетонам ХСVI:

 

 

В приведенных методах синтеза 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов в качестве промежуточных веществ использовались ароматические аминокетоны (или альдегиды) и их производные. В случае соединений типа LХХХI промежуточными веществами являются также имины ХСVII и их производные. Конденсацией кетиминов ХСVII с бромацетилбромидом [61] либо аминомалоно­вым эфиром [62] получаются соединения LХХ и их
3-карбэтоксильные производные ХСVIII соответственно:

Эфиры иминокислот IC циклизуются в присутствии 2-метилимидазола при нагревании [63]. Аналогичные продукты можно получить при нагревании в автоклаве смесь эфиров С и первичного амина [64]:

Конденсация антранилов СI с хлоргидратом глицинэтилового эфира в присутствии муравьиной кислоты, приводящая к соединениям LХХ [65], по-видимому, сводится к описанному взаимодействию аминокетонов LХХIX с указанным производным глицина, так как в присутствии восстановителей из антранилов образуются аминокетоны типа LХХIХ (R3= Н) [66]:

Четвертичные соли бензизооксазолов (антранилов) и бензизотиазолов СII при взаимодействии с глицинэтиловым эфиром в при­сутствии
2-метилимидазола также дают вещества LХХ [67, 68]:

Описано получение диазепама XXVIII нагреванием в ледяной уксусной кислоте гидразона 2-(N-аминоацетил-N-метил)амино-5- хлорбензофенона СIII [69]:

При взаимодействии α-оксимов 2-хлорацетиламинобензофенонов CIV со щелочью образуются бензоксадиазоцин-2-оны CV, которые затем изомеризуются в 3-окси-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-оны CVI [70]:

Действием этилата натрия на производные бензгидрилимида CVII получаются бенздиазепиноны LXX [71]:

Четвертичные соли дибенз[b,f] [1, 5] диазоцинов CVIII при кипячении с хлоргидратом глицинэтилового эфира в среде пиридина подобно аминокетонам LXXIX образуют бенздиазепиноны LXX (R3= Н) [72]:

Бенздиазепиноны LXX получаются кипячением в уксусной кис­лоте тетрагидрохинолонов CIX [73]:

Соединения данного ряда можно синтезировать из различных роизводных 1,4-бенздиазепина: окислением 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-олов [74], 1,2-дигидро-ЗН- и 1,2,3,4-тетрагидро- 5Н-1,4-бенздиазепинов [75—77], 2-хлорметил-ЗН-1,4-бенздиазепинов [78]; гидролизом 2-гидразино-ЗН-1,4-бенздиазепинов [79]; обработкой хлористым водородом конденсированных трициклических систем типа СХ [80]; дегидробромированием 5-бром-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1,4-бенздиазепин-2-онов СХН [81]:

 

При взаимодействии 5-бром-2’-хлор-2-аминобензофенона с гидрохлоридом хлорангидрида аминоуксусной кислоты (ГХХАГ) в среде хлороформа с последующим добавлением водного раствора аммиака образуется 2-N-(глициламидо)-5-бром-2’-хлорбензофенон. Водную фазу отделяют, а к органическойфазе приливают ледяную уксусную кислоту и упаривают до выпадения осадка 7-бром-5-(о-хлорфенил)-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она (Феназепама).

В случае использования в качестве начального сырья 2-амино-5-нитро-2’-хлорбензофенонто в результате образуется5-(о-хлорофенил)-1,3-дигидро-7-нитро-2Н-1,4-бенздиазепин-2-он (Клоназепам).


Просмотров 489

Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2020 год. Все права принадлежат их авторам!