Окиси 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов

В ходе изу­чения химических свойств 4-окисей ЗН-1,4-бенздиазепинов Штернбах [31] установил, что при мягком кислотном гидролизе ацетиль­ного производного хлордиазепоксида LХХІІ и при длительном стоя­нии на холоде водного раствора хлоргидрата хлордиазепоксида образуется 4-окись 7-хлор-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она (демоксепам) LХХIIІ

Оказалось, что подобные соединения легко получаются при взаи­модействий 3-окисей 2-хлорметилхиназолинов LХХIV со щелочью [32]. Этот процесс аналогичен расширению хиназолинового ядра до бенздиазепинового, имеющему место при получении 4-окисей ЗН-1,4-бенздиазепинов. Роль нуклеофильного реагента на первой стадии процесса играет гидроксильная группа.

Справедливость данных представлений о механизме перегруп­пировки веществ типа LХXIV подтверждают следующие факты. При действии щелочи на 2-дихлорметил-6-хлор-4-фенилхиназолин-4-окись образуется
3,7-дихлор-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-он-4-окcид [35]. Образующийся в ходе этой реакции 2-дихлорацетиламино-5-хлорбензофенон-β-оксим удалось выделить и идентифицировать. В случае хлорметильных производных LХХIV промежуточные продукты выделены не были. Однако в условиях [32] 2-хлор-ацегиламинобензофенон-β-оксимы LХХVI подвергаются внутримолекулярному N-алкилированию, давая
N-окиси LХХV, что позволяет рассматривать данный процесс в качестве промежу­точной стадии перегруппировки:

Интересно, что оксимы LХХVI циклизуются в N-окиси LХХV при нагревании в диметилформамиде в присутствии катионитов в форме натриевых солей [38]. Вещества LХХV получают также дей­ствием минеральных кислот на оксиаминоацетиламинокетоны LХХV [39]. Окисление бенздиазепинонов LХХ перекисями приводит к со­ответствующим 4-окисям LХIХ [31].

1,2-Дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-оны

Восстановлением N-окисей LХIХ с помощью треххлористого фосфора либо водорода над никелем Ренея получены бенздиазепиноны LХХ [31]. Обнаружение в ряду этих веществ ценных психотропных средств (диазепама, нитразепама, оксазепама и др.) стимулировало развитие различных методов их синтеза. Многие из известных в настоящее время спо­собов получения 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов, по сути, сводятся к синтезу промежуточных веществ типа LХХVIII

и их последующей циклизации. В ряде случаев циклизацию соеди­нений LХХХVIII проводят без выделения и очистки последних.

Один из простейших методов получения бенздиазепин-2-онов заключается в конденсации ароматических аминокетонов (или ами- ноальдегидов) LХХIХ с различными производными α-аминокислот: хлоргидратами эфиров [32—34] и галогенангидридами [32, 40, 41], фталимидоацетилгалогенидом [42], карбобензоксиглицилхлоридом [43], хлорангидридом 2-аминоадамантанкарбоновой-2 кислоты [44] и пр.:

Соединения LХХХ с защищенной первичной аминогруппой переводят в аминоацильные производные типа LХХVIII, применяя обычные приемы отщепления блокирующих групп. Вещества LХХVIII иногда циклизуются спонтанно, но чаще всего они циклизуются при нагревании в растворителе или без него. Иногда наблю­дается образование побочных продуктов — аминохинолононов LХХХII. Соединения LХХХI синтезируют, действуя на аминокетоны (аминоальдегиды) LХХIХ ацилирующими агентами типа XCOR⁴R⁵Y с последующим замещением группы Y в соединениях LХХХIII на аминогруппу непосредственно либо через стадию образования четвертичных солей уротропина и циклизацией веществ LХХVIII [34,45,46]:

где X — галоген; Y — галоген, ОТs.

Через образование аминоацильных производных типа LХХVIII протекает и получение бенздиазепинов из азидоацетиламинокетонов LХХХV [47] и
N-аминоацетилантраниловых кислот LХХХVI [48]:

Нагреванием оксиаминоацетиламинокетонов LХХХVIII в ук­сусном ангидриде получают 3-ацетилоксипроизводные LХХХIХ [49]. На первом этапе, по-випимому, образуются 4-окиси LХIХ, которые далее при перегруппировке Полоновского дают эфиры LХХХIХ. Действие на диацетильные производные гидроксиламинов LХXXVIII — ХС раствора аммиака в спирте приводит к 3- ацетиламинобенздиазепинонам ХСI [39, 50, 51]. Образование по­следних, вероятно, протекают через промежуточные соединения ХСII—ХСIII [39, 50, 51]:

Конденсацией 2-аминобензофенонов с оксазолидин-2,5-дионом и последующей обработкой промежуточного продукта раствором хлористого водорода в эфире [52] получают соединения типа LХХ. Последние образуются также при кипячении производных имидазолидона-4 ХСІУV в среде спирта, насыщенного хлористым водоро­дом [53]:

Общий метод синтеза бенздиазепинонов LХХХI основан на окис­лении аминометилиндолов ХСV перманганатом калия, хромовым ангидридом, озоном и другими окислителями [54—59]:

Он является модификацией описанных способов получения бенз­диазепинонов типа LХХ, протекающих с образованием промежу­точных веществ LХХVIII, поскольку еще Шофилдом и Теоболдом [60] показано, что окислительное расщепление двойной связи пиррольного кольца индолов приводит к N-ациламинокетонам ХСVI:

В приведенных методах синтеза 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов в качестве промежуточных веществ использовались ароматические аминокетоны (или альдегиды) и их производные. В случае соединений типа LХХХI промежуточными веществами являются также имины ХСVII и их производные. Конденсацией кетиминов ХСVII с бромацетилбромидом [61] либо аминомалоно­вым эфиром [62] получаются соединения LХХ и их
3-карбэтоксильные производные ХСVIII соответственно:

Эфиры иминокислот IC циклизуются в присутствии 2-метилимидазола при нагревании [63]. Аналогичные продукты можно получить при нагревании в автоклаве смесь эфиров С и первичного амина [64]:

Конденсация антранилов СI с хлоргидратом глицинэтилового эфира в присутствии муравьиной кислоты, приводящая к соединениям LХХ [65], по-видимому, сводится к описанному взаимодействию аминокетонов LХХIX с указанным производным глицина, так как в присутствии восстановителей из антранилов образуются аминокетоны типа LХХIХ (R³= Н) [66]:

Четвертичные соли бензизооксазолов (антранилов) и бензизотиазолов СII при взаимодействии с глицинэтиловым эфиром в при­сутствии
2-метилимидазола также дают вещества LХХ [67, 68]:

Описано получение диазепама XXVIII нагреванием в ледяной уксусной кислоте гидразона 2-(N-аминоацетил-N-метил)амино-5- хлорбензофенона СIII [69]:

При взаимодействии α-оксимов 2-хлорацетиламинобензофенонов CIV со щелочью образуются бензоксадиазоцин-2-оны CV, которые затем изомеризуются в 3-окси-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-оны CVI [70]:

Действием этилата натрия на производные бензгидрилимида CVII получаются бенздиазепиноны LXX [71]:

Четвертичные соли дибенз[b,f] [1, 5] диазоцинов CVIII при кипячении с хлоргидратом глицинэтилового эфира в среде пиридина подобно аминокетонам LXXIX образуют бенздиазепиноны LXX (R³= Н) [72]:

Бенздиазепиноны LXX получаются кипячением в уксусной кис­лоте тетрагидрохинолонов CIX [73]:

Соединения данного ряда можно синтезировать из различных роизводных 1,4-бенздиазепина: окислением 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-олов [74], 1,2-дигидро-ЗН- и 1,2,3,4-тетрагидро- 5Н-1,4-бенздиазепинов [75—77], 2-хлорметил-ЗН-1,4-бенздиазепинов [78]; гидролизом 2-гидразино-ЗН-1,4-бенздиазепинов [79]; обработкой хлористым водородом конденсированных трициклических систем типа СХ [80]; дегидробромированием 5-бром-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1,4-бенздиазепин-2-онов СХН [81]:

При взаимодействии 5-бром-2’-хлор-2-аминобензофенона с гидрохлоридом хлорангидрида аминоуксусной кислоты (ГХХАГ) в среде хлороформа с последующим добавлением водного раствора аммиака образуется 2-N-(глициламидо)-5-бром-2’-хлорбензофенон. Водную фазу отделяют, а к органическойфазе приливают ледяную уксусную кислоту и упаривают до выпадения осадка 7-бром-5-(о-хлорфенил)-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она (Феназепама).

В случае использования в качестве начального сырья 2-амино-5-нитро-2’-хлорбензофенонто в результате образуется5-(о-хлорофенил)-1,3-дигидро-7-нитро-2Н-1,4-бенздиазепин-2-он (Клоназепам).