Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Методы синтеза 1,4-бенздиазепинов



ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

Методы синтеза 1,4-бенздиазепинов

 

1,4-Бенздиазепины — конденсированные гетероциклические сис­темы, включающие бензольное и 1,4-диазепиновое ядра. Экстра­атомом в 1,4-бенздиазепинах чаще всего является атом С3 (ЗН-1,4- бенздиазепин, I). Однако известны и таутомерные структуры – 1Н (II) и 5-Н-1,4-бенздиазепины (III):

 

 
 


 

I II III

Бензольное ядро 1,4-бенздиазепинов иногда обозначают как кольцо А, 1,4-бенздиазепиновое – как кольцо В. Большинство изученных 1,4-бенздиазепинов содержит в положении 5 циклический заместитель (чаще всего арил). В этом случае ядро заместителя обозначают как кольцо С. Для 1,4-бенздиазепинов принята следующая нумерация атомов:

 
 

 


До недавнего времени считалось [1,2], что первым производным

1,4-бенздиазепина был 4-(N-ацетил-N-фенил)амино-3,4-дигидро-5Н-1,4-бенздиазепин-2,5-дион V, синтез которого из антраниловой кислоты был описан в 1904 г. Гертнером [31]:

 

 

VI VII


Детальное изучение этих превращений Гильманом и сотрудниками [4] показало, что предложенная им схема неверна. Действие хлораля на антраниловую кислоту приводит к бензоксазинону XI, при взаимодействии которого с фенилгидразином оксазиновый цикл раскрывается с образованием фенилгидразона N-глиоксалевого производного антраниловой кислоты XII. Конечным продуктом реакции является не бенздиазепиндион V, а производное бенз-оксазинона XIII:

 

Строение веществ XI—XIII было подтверждено с помощью спектров ПМР и рентгеноструктурного анализа [4].

В действительности впервые производное 1,4-бенздиазепина - 4-окись 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она XIV - получили Ауверс и Фрезе [5] в 1926 г., хотя они и не подозревали об этом:

 

 

Продукту циклизации 2-хлорацетиламинобензальдоксима XV они ошибочно приписали структуру 5,1,4-бензоксадиазоцинона XVI Указанная ошибка была исправлена лишь в 1968 г. Штернбахом и сотрудниками [6]. В 50-е годы текущего столетия были синтези­рованы тетрагидро-1,4-бенздиазепины типа XVII и XVIII [7, 8]



 

 

Производные ЗН-1,4-бенздиазепина получены в конце 50-х годов Штернбахом. Стремясь синтезировать бензоксадиазепины XIX с основными заместителями в положении 2, Штернбах [10] подверг циклизации
2-хлорацетиламинобензофеноноксим XX при действии бекмановской смеси и далее на продукт циклизации действовал вторичными аминами.

В соответствии с представлениями Бишлера 19], полученным веществам могли быть приписаны структуры XXI и XIX

 

При изучении взаимодействия N-окисей хиназолинов XXIV с первичными аминами вместо ожидаемых 2-алкиламинометилхиназолин-3-оксидов XXV (а в некоторых случаях наряду с ними) Штернбах получил 4-окиси 2-алкиламино-ЗН-1,4-бенздиазепинов XXVI [11]

 

 

 

N-окиси ЗН-1,4-бенздиазепинов оказались весьма интересными психоактивными соединениями. Одно из них - хлордиазепоксид (либриум, элениум, XXVII) — вскоре было предложено для применения в медицине в качестве транквилизирующего, миорелаксантного и седативного средств [12].


Благодаря уникальным психотропным свойствам 1,4-бенздиазепинов исследования в области химии этого класса получили ши­рокое развитие. Особенно интенсивно изучаются 1,2-дигидро-ЗН-бенздиазепин-2-оны, среди которых обнаружены препараты, значительно превосходящие по своим психофармакологическим свойствам хлордиазепоксид — диазепам (валиум, седуксен, XXVIII), гидазепам (XXIX), левана (XXX), клоназепам (XXXI), лоразепам (XXXII), феназепам (XXXIII) и др.:



 

           
   
     
 
 
 

 

 


XXIX XXIX XXX

 

XXXI XXXII XXXIII

H-1,4-бенздиазепины

Впервые 4-окиси ЗН-1,4-бенздиазепинов были получены по методу расширения кольца 3-окисей 2-хлорметилхиназолинов (схема 1). Перегруппировка протекает в три стадии. На первой стадии нук­леофильный агент атакует атом углерода в положении 2 хиназолинового ядра, имеющий благодаря индукционному влиянию N 0- группы частичный положительный заряд. Вторая стадия процесса заключается в разрыве связи С3-N3. На третьей стадии образуется новая связь С—N между N-оксидным атомом азота и атомом угле­рода метиленовой группы с элиминированием иона хлора. Такая же перегруппировка происходит при взаимодействии веществ типа XXXIV с аммиаком [13] и метилатом натрия [14]. По-видимому реакция N-окисей с первичными аминами, приводящая к со­единениям XXXV, протекает аналогично [16].

При действии на соединения XXXIV вторичных аминов (кроме диметиламина и пирролидина) получаются соответствующие аминометилхиназолины XXXIV [11, 13]. Последние выделены в некоторых случаях в качестве побочных продуктов взаимодействия хиназолинов XXXIV с первичными аминами [17]. При взаимодействии со­единений XXXIV с гидразином образуются не 2-гидразино-ЗН-1,4- бенздиазепины XXXVIII, как считали ранее [15], а изомерные им 2-гидроксиламино-1,4-5-бензтриазоцины XXXIX [18]. 3-Окиси 2-хлорметилхиназолинов с электродонорными заместителями в по­ложениях 6 и 8 дают лишь продукты замещения в боковой цепи. Обязательным условием перегруппировки является наличие в хлорметилхиназолинах N-оксидной группировки. Соединения, не имеющие этой группы, реагируют с основаниями только с обра­зованием продуктов замещения в боковой цепи, что подтверждает справедливость вышеприведенных представлений о механизме дан­ной перегруппировки. Другим подтверждением служит тот факт, что действие метиламина на 2-дихлорметилхиназолин-З-оксиды приводит к 4-окисям бис-метиламино-1,4-бенздиазепинов XLIV [19].

В патентной литературе имеется указание на то, что при дей­ствии щелочи на
N-окиси 2-метил-2-хлорметилхиназолинов ХLХ образуются 4-окиси 2-метил-ЗН-1,4-бенздиазепинов [20]. N-Окиси ЗН-1,4-бенздиазепинов можно синтезировать действием диазоме­тана на 4-окиси 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов ХLVII [21].


ЗН-1,4-Бенздиазепины получают из различных производных

1,4-бенздиазепинов восстановлением 4-окисей типа XXXV [11]

 

 

окислением гидрированных 1,4-бенздиазепинов, например ве­ществ ХLIХ [22]

действием на 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-тионы LI алкилирующих агентов либо азотистых оснований [23]


взаимодействием 3,4-дигидро-5Н-1,4-бенздиазепин-5-онов LIV о реактивами Гриньяра [24]


Кроме того, ЗН-1,4-бенздиазепияы могут быть получены вос­становительной циклизацией 2-(β-азидо)этиледенаминобензофенонов LVI [25]


при действии на 2-аминофенилбензилиденаминоацетонитрилы LVIII соляной кислоты в метаноле [26]

 
 

 


и циклизацией (2-формамидофенил)бензилиденамино-N-метил- ацетамидов LХ [27]

 

1H-1,4-бенздиазепины

Известно несколько представителей данного ряда. 7-нитро-З-ме- тилкарбамоил-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепин синтезирован циклиза­цией диимина LXII [28]

 

Метилирование тионов LXIV в диметилформамиде в присутствии метилата натрия протекает с образованием 2-метилмеркапто-1H-1,4-бенздиазепина LXV [29]

 

 

В последе время распространение получил моно-[7-бром-5-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[1.4]диазепин-3-ил]сукцинат (Левана). Данный препарат получают из Феназепама в несколько стадий. На первой ледяная уксусная кислота реагирует при нагревании с Феназепамом в присутствии безводный ацетата натрия и N-хлорсукцинимида. В результате выпадет осадок 7-бром-5-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[1.4]диазепин-3-ил ацетата.

Далее к полученный 7-бром-5-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[1,4] диазепин-3-ил ацетату взаимодействует с гидразингидратом в среде хлороформа. В результате выпадет осадок 7-бром-3-гидрокси-5-(2-хлорфенил)-1,3- дигидробензо[1,4]диазепин-2-она.

К полученому осадку прибавить янтарный ангидрид, сухой хлороформ и сухой свежеперегнанный триэтиламин при нагревании. После охладить и прибавить раствор концентрированной соляной кислоты.


Просмотров 660

Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2020 год. Все права принадлежат их авторам!