Методы синтеза 1,4-бенздиазепинов

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

Методы синтеза 1,4-бенздиазепинов

1,4-Бенздиазепины — конденсированные гетероциклические сис­темы, включающие бензольное и 1,4-диазепиновое ядра. Экстра­атомом в 1,4-бенздиазепинах чаще всего является атом С³ (ЗН-1,4- бенздиазепин, I). Однако известны и таутомерные структуры – 1Н (II) и 5-Н-1,4-бенздиазепины (III):

I II III

Бензольное ядро 1,4-бенздиазепинов иногда обозначают как кольцо А, 1,4-бенздиазепиновое – как кольцо В. Большинство изученных 1,4-бенздиазепинов содержит в положении 5 циклический заместитель (чаще всего арил). В этом случае ядро заместителя обозначают как кольцо С. Для 1,4-бенздиазепинов принята следующая нумерация атомов:

До недавнего времени считалось [1,2], что первым производным

1,4-бенздиазепина был 4-(N-ацетил-N-фенил)амино-3,4-дигидро-5Н-1,4-бенздиазепин-2,5-дион V, синтез которого из антраниловой кислоты был описан в 1904 г. Гертнером [31]:

VI VII

Детальное изучение этих превращений Гильманом и сотрудниками [4] показало, что предложенная им схема неверна. Действие хлораля на антраниловую кислоту приводит к бензоксазинону XI, при взаимодействии которого с фенилгидразином оксазиновый цикл раскрывается с образованием фенилгидразона N-глиоксалевого производного антраниловой кислоты XII. Конечным продуктом реакции является не бенздиазепиндион V, а производное бенз-оксазинона XIII:

Строение веществ XI—XIII было подтверждено с помощью спектров ПМР и рентгеноструктурного анализа [4].

В действительности впервые производное 1,4-бенздиазепина - 4-окись 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она XIV - получили Ауверс и Фрезе [5] в 1926 г., хотя они и не подозревали об этом:

Продукту циклизации 2-хлорацетиламинобензальдоксима XV они ошибочно приписали структуру 5,1,4-бензоксадиазоцинона XVI Указанная ошибка была исправлена лишь в 1968 г. Штернбахом и сотрудниками [6]. В 50-е годы текущего столетия были синтези­рованы тетрагидро-1,4-бенздиазепины типа XVII и XVIII [7, 8]

Производные ЗН-1,4-бенздиазепина получены в конце 50-х годов Штернбахом. Стремясь синтезировать бензоксадиазепины XIX с основными заместителями в положении 2, Штернбах [10] подверг циклизации
2-хлорацетиламинобензофеноноксим XX при действии бекмановской смеси и далее на продукт циклизации действовал вторичными аминами.

В соответствии с представлениями Бишлера 19], полученным веществам могли быть приписаны структуры XXI и XIX

При изучении взаимодействия N-окисей хиназолинов XXIV с первичными аминами вместо ожидаемых 2-алкиламинометилхиназолин-3-оксидов XXV (а в некоторых случаях наряду с ними) Штернбах получил 4-окиси 2-алкиламино-ЗН-1,4-бенздиазепинов XXVI [11]

N-окиси ЗН-1,4-бенздиазепинов оказались весьма интересными психоактивными соединениями. Одно из них - хлордиазепоксид (либриум, элениум, XXVII) — вскоре было предложено для применения в медицине в качестве транквилизирующего, миорелаксантного и седативного средств [12].

Благодаря уникальным психотропным свойствам 1,4-бенздиазепинов исследования в области химии этого класса получили ши­рокое развитие. Особенно интенсивно изучаются 1,2-дигидро-ЗН-бенздиазепин-2-оны, среди которых обнаружены препараты, значительно превосходящие по своим психофармакологическим свойствам хлордиазепоксид — диазепам (валиум, седуксен, XXVIII), гидазепам (XXIX), левана (XXX), клоназепам (XXXI), лоразепам (XXXII), феназепам (XXXIII) и др.:

XXIX XXIX XXX

XXXI XXXII XXXIII

H-1,4-бенздиазепины

Впервые 4-окиси ЗН-1,4-бенздиазепинов были получены по методу расширения кольца 3-окисей 2-хлорметилхиназолинов (схема 1). Перегруппировка протекает в три стадии. На первой стадии нук­леофильный агент атакует атом углерода в положении 2 хиназолинового ядра, имеющий благодаря индукционному влиянию N 0- группы частичный положительный заряд. Вторая стадия процесса заключается в разрыве связи С³-N³. На третьей стадии образуется новая связь С—N между N-оксидным атомом азота и атомом угле­рода метиленовой группы с элиминированием иона хлора. Такая же перегруппировка происходит при взаимодействии веществ типа XXXIV с аммиаком [13] и метилатом натрия [14]. По-видимому реакция N-окисей с первичными аминами, приводящая к со­единениям XXXV, протекает аналогично [16].

При действии на соединения XXXIV вторичных аминов (кроме диметиламина и пирролидина) получаются соответствующие аминометилхиназолины XXXIV [11, 13]. Последние выделены в некоторых случаях в качестве побочных продуктов взаимодействия хиназолинов XXXIV с первичными аминами [17]. При взаимодействии со­единений XXXIV с гидразином образуются не 2-гидразино-ЗН-1,4- бенздиазепины XXXVIII, как считали ранее [15], а изомерные им 2-гидроксиламино-1,4-5-бензтриазоцины XXXIX [18]. 3-Окиси 2-хлорметилхиназолинов с электродонорными заместителями в по­ложениях 6 и 8 дают лишь продукты замещения в боковой цепи. Обязательным условием перегруппировки является наличие в хлорметилхиназолинах N-оксидной группировки. Соединения, не имеющие этой группы, реагируют с основаниями только с обра­зованием продуктов замещения в боковой цепи, что подтверждает справедливость вышеприведенных представлений о механизме дан­ной перегруппировки. Другим подтверждением служит тот факт, что действие метиламина на 2-дихлорметилхиназолин-З-оксиды приводит к 4-окисям бис-метиламино-1,4-бенздиазепинов XLIV [19].

В патентной литературе имеется указание на то, что при дей­ствии щелочи на
N-окиси 2-метил-2-хлорметилхиназолинов ХLХ образуются 4-окиси 2-метил-ЗН-1,4-бенздиазепинов [20]. N-Окиси ЗН-1,4-бенздиазепинов можно синтезировать действием диазоме­тана на 4-окиси 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов ХLVII [21].

ЗН-1,4-Бенздиазепины получают из различных производных

1,4-бенздиазепинов восстановлением 4-окисей типа XXXV [11]

окислением гидрированных 1,4-бенздиазепинов, например ве­ществ ХLIХ [22]

действием на 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-тионы LI алкилирующих агентов либо азотистых оснований [23]

взаимодействием 3,4-дигидро-5Н-1,4-бенздиазепин-5-онов LIV о реактивами Гриньяра [24]

Кроме того, ЗН-1,4-бенздиазепияы могут быть получены вос­становительной циклизацией 2-(β-азидо)этиледенаминобензофенонов LVI [25]

при действии на 2-аминофенилбензилиденаминоацетонитрилы LVIII соляной кислоты в метаноле [26]

и циклизацией (2-формамидофенил)бензилиденамино-N-метил- ацетамидов LХ [27]

1H-1,4-бенздиазепины

Известно несколько представителей данного ряда. 7-нитро-З-ме- тилкарбамоил-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепин синтезирован циклиза­цией диимина LXII [28]

Метилирование тионов LXIV в диметилформамиде в присутствии метилата натрия протекает с образованием 2-метилмеркапто-1H-1,4-бенздиазепина LXV [29]

В последе время распространение получил моно-[7-бром-5-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[1.4]диазепин-3-ил]сукцинат (Левана). Данный препарат получают из Феназепама в несколько стадий. На первой ледяная уксусная кислота реагирует при нагревании с Феназепамом в присутствии безводный ацетата натрия и N-хлорсукцинимида. В результате выпадет осадок 7-бром-5-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[1.4]диазепин-3-ил ацетата.

Далее к полученный 7-бром-5-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[1,4] диазепин-3-ил ацетату взаимодействует с гидразингидратом в среде хлороформа. В результате выпадет осадок 7-бром-3-гидрокси-5-(2-хлорфенил)-1,3- дигидробензо[1,4]диазепин-2-она.

К полученому осадку прибавить янтарный ангидрид, сухой хлороформ и сухой свежеперегнанный триэтиламин при нагревании. После охладить и прибавить раствор концентрированной соляной кислоты.