![]() Дисциплины:
Архитектура (936) |
Методы синтеза 1,4-бенздиазепинов
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ Методы синтеза 1,4-бенздиазепинов
1,4-Бенздиазепины — конденсированные гетероциклические системы, включающие бензольное и 1,4-диазепиновое ядра. Экстраатомом в 1,4-бенздиазепинах чаще всего является атом С3 (ЗН-1,4- бенздиазепин, I). Однако известны и таутомерные структуры – 1Н (II) и 5-Н-1,4-бенздиазепины (III):
I II III Бензольное ядро 1,4-бенздиазепинов иногда обозначают как кольцо А, 1,4-бенздиазепиновое – как кольцо В. Большинство изученных 1,4-бенздиазепинов содержит в положении 5 циклический заместитель (чаще всего арил). В этом случае ядро заместителя обозначают как кольцо С. Для 1,4-бенздиазепинов принята следующая нумерация атомов:
До недавнего времени считалось [1,2], что первым производным
VI VII Детальное изучение этих превращений Гильманом и сотрудниками [4] показало, что предложенная им схема неверна. Действие хлораля на антраниловую кислоту приводит к бензоксазинону XI, при взаимодействии которого с фенилгидразином оксазиновый цикл раскрывается с образованием фенилгидразона N-глиоксалевого производного антраниловой кислоты XII. Конечным продуктом реакции является не бенздиазепиндион V, а производное бенз-оксазинона XIII:
Строение веществ XI—XIII было подтверждено с помощью спектров ПМР и рентгеноструктурного анализа [4]. В действительности впервые производное 1,4-бенздиазепина - 4-окись 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она XIV - получили Ауверс и Фрезе [5] в 1926 г., хотя они и не подозревали об этом:
Производные ЗН-1,4-бенздиазепина получены в конце 50-х годов Штернбахом. Стремясь синтезировать бензоксадиазепины XIX с основными заместителями в положении 2, Штернбах [10] подверг циклизации
N-окиси ЗН-1,4-бенздиазепинов оказались весьма интересными психоактивными соединениями. Одно из них - хлордиазепоксид (либриум, элениум, XXVII) — вскоре было предложено для применения в медицине в качестве транквилизирующего, миорелаксантного и седативного средств [12].
Благодаря уникальным психотропным свойствам 1,4-бенздиазепинов исследования в области химии этого класса получили широкое развитие. Особенно интенсивно изучаются 1,2-дигидро-ЗН-бенздиазепин-2-оны, среди которых обнаружены препараты, значительно превосходящие по своим психофармакологическим свойствам хлордиазепоксид — диазепам (валиум, седуксен, XXVIII), гидазепам (XXIX), левана (XXX), клоназепам (XXXI), лоразепам (XXXII), феназепам (XXXIII) и др.:
XXXI XXXII XXXIII H-1,4-бенздиазепины Впервые 4-окиси ЗН-1,4-бенздиазепинов были получены по методу расширения кольца 3-окисей 2-хлорметилхиназолинов (схема 1). Перегруппировка протекает в три стадии. На первой стадии нуклеофильный агент атакует атом углерода в положении 2 хиназолинового ядра, имеющий благодаря индукционному влиянию N 0- группы частичный положительный заряд. Вторая стадия процесса заключается в разрыве связи С3-N3. На третьей стадии образуется новая связь С—N между N-оксидным атомом азота и атомом углерода метиленовой группы с элиминированием иона хлора. Такая же перегруппировка происходит при взаимодействии веществ типа XXXIV с аммиаком [13] и метилатом натрия [14]. По-видимому реакция N-окисей с первичными аминами, приводящая к соединениям XXXV, протекает аналогично [16]. При действии на соединения XXXIV вторичных аминов (кроме диметиламина и пирролидина) получаются соответствующие аминометилхиназолины XXXIV [11, 13]. Последние выделены в некоторых случаях в качестве побочных продуктов взаимодействия хиназолинов XXXIV с первичными аминами [17]. При взаимодействии соединений XXXIV с гидразином образуются не 2-гидразино-ЗН-1,4- бенздиазепины XXXVIII, как считали ранее [15], а изомерные им 2-гидроксиламино-1,4-5-бензтриазоцины XXXIX [18]. 3-Окиси 2-хлорметилхиназолинов с электродонорными заместителями в положениях 6 и 8 дают лишь продукты замещения в боковой цепи. Обязательным условием перегруппировки является наличие в хлорметилхиназолинах N-оксидной группировки. Соединения, не имеющие этой группы, реагируют с основаниями только с образованием продуктов замещения в боковой цепи, что подтверждает справедливость вышеприведенных представлений о механизме данной перегруппировки. Другим подтверждением служит тот факт, что действие метиламина на 2-дихлорметилхиназолин-З-оксиды приводит к 4-окисям бис-метиламино-1,4-бенздиазепинов XLIV [19]. В патентной литературе имеется указание на то, что при действии щелочи на
ЗН-1,4-Бенздиазепины получают из различных производных 1,4-бенздиазепинов восстановлением 4-окисей типа XXXV [11]
окислением гидрированных 1,4-бенздиазепинов, например веществ ХLIХ [22] действием на 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-тионы LI алкилирующих агентов либо азотистых оснований [23]
взаимодействием 3,4-дигидро-5Н-1,4-бенздиазепин-5-онов LIV о реактивами Гриньяра [24]
Кроме того, ЗН-1,4-бенздиазепияы могут быть получены восстановительной циклизацией 2-(β-азидо)этиледенаминобензофенонов LVI [25]
и циклизацией (2-формамидофенил)бензилиденамино-N-метил- ацетамидов LХ [27]
1H-1,4-бенздиазепины
В последе время распространение получил моно-[7-бром-5-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[1.4]диазепин-3-ил]сукцинат (Левана). Данный препарат получают из Феназепама в несколько стадий. На первой ледяная уксусная кислота реагирует при нагревании с Феназепамом в присутствии безводный ацетата натрия и N-хлорсукцинимида. В результате выпадет осадок 7-бром-5-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[1.4]диазепин-3-ил ацетата.
|