Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИАЗИНА, БЕНЗОТИАДИАЗИНА И АМИДА ХЛОРБЕНЗОЛСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ



 

Производные бензотиазина

Конденсированная система бензотиазина включает ядро бензола и цикл 1,2-тиазина. Основой химической структуры лекарственных веществ этой группы является 1,2-бензотиазин-1,1-диоксид:

 

 

В медицинской практике применяют пироксикам (табл. 65.1).

Синтез пироксикама осуществляют, последовательно получая из толуола сульфамид, затем сахарин, который алкилируют эфиром хлоруксусной кислоты. После этого под действием метилата натрия происходит рециклизация с образованием бензотиазинового кольца. На последних стадиях синтеза проводят N-метилирование и превращение сложноэфирной группы в N-(2-пиридил)амидную:

 

 

65.1. Свойства пироксикама

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Piroxicam— пироксикам 4-окси-2-метил-3-(N-пиридил-2) карбоксамидо-2H-1,2-бензотиазин-1,1-диоксид Почти белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 198-200°C

 

Пироксикам — кристаллический порошок, белый или с желтоватым оттенком. Практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле и метаноле (при нагревании 1:1000), в водных растворах щелочей, растворим в хлороформе (1:100), диметилформамиде и диметилсульфоксиде.

Подлинность пироксикама устанавливают по ИК-спектру, снятому в вазелиновом масле и УФ-спектру раствора в 0,01 М хлороводородной кислоте (сравнивая со стандартом). Используют также метод ТСХ, устанавливая идентичность величины Rf основного пятна растворов испытуемого вещества и свидетеля в смеси хлороформа и метанола (1:1). Этим же методом обнаруживают присутствие примесей 2-аминопиридина (не более 1%) и этилового эфира 1,1-диоксида-4-окси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты (не более 1%).

Количественное определение пироксикама выполняют методом ВЭЖХ, на жидкостном хроматографе с УФ-детектором относительно стандартного образца в подвижной фазе, состоящей из буферного раствора с метанолом (55:45). Измеряют отклики для главного пика и рассчитывают содержание (97-103%). Детектируют при длине волны 254 нм.

Хранят в сухом, прохладном месте в хорошо укупоренной таре.

Пироксикам относится к числу нестероидных противовоспалительных средств. Применяют при ревматизме, артритах, артрозах таблетки (капсулы) по 0,01 г один раз в сутки или вводят внутримышечно 2%-ные растворы по 2 мл.

Производные бензотиадиазина



Конденсированная система бензотиадиазина включает ядро бензо-1,3-диазина (бензопиримидина). Основой химической структуры лекарственных веществ этой группы является 1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид.

 

Производные бензотиадиазина обладают диуретическим (салуретическим) действием. Более выраженный салуретический эффект имеют 3,4-дигидропроизводные бензотиадиазина с общей формулой

 

 

Как и ряд других диуретических средств они содержат в молекуле сульфамидную группу.

Из полученных многочисленных производных бензотиадиазина в медицине применяют гидрохлоротиазид (дихлотиазид) (табл. 65.2). Источником его синтеза является 6-хлор-4-амино-1,3-бензолдисульфамид, который получают подобно другим сульфамидам из м-хлоранилина:

 

 

Гидрохлоротиазид получен в 1958 г. Стивенсом с сотр. конденсацией 6-хлор-4-амино-1,3-бензолдисульфамида с формальдегидом (в присутствии серной кислоты):

 

 

65.2. Свойства гидрохлоротиазида

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Hydrochlorothiazide— гидрохлоротиазид (Дихлотиазид) 6-хлор-7-сульфамоил-3,4-дигидро-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, без запаха. Т.пл. 263–270°C

 

По физическим и химическим свойствам гидрохлоротиазид сходен с другими сульфамидами. Он очень мало растворим в воде, мало в этаноле, практически нерастворим в хлороформе и эфире, легко растворим в ацетоне и растворах гидроксида натрия. Растворяясь в растворах щелочей, образует соли. Щелочные растворы легко гидролизуются (особенно при нагревании) с образованием исходного продукта синтеза — 6-хлор-4-амино-1,3-бензолдисульфамида.

Гидрохлоротиазид имеет характерный ИК-спектр, который позволяет устанавливать его подлинность путем сравнения со стандартным образцом. Идентифицировать его можно по УФ-спектрам поглощения. Раствор гидрохлоротиазида в 0,1 М растворе гидроксида натрия имеет максимумы светопоглощения при 273 нм и 323 нм и минимумы при 250 и 299 нм.



Подлинность гидрохлоротиазида устанавливают, подтверждая наличие тех или иных функциональных групп в молекуле. Сульфамидную группу, как и у сульфаниламидов, обнаруживают по образованию окрашенных солей, которые выпадают в виде осадков при взаимодействии щелочного раствора вещества с растворами солей тяжелых металлов. Так, при взаимодействии гидрохлоротиазида с хлоридом кобальта выпадает зеленовато-голубой осадок.

Амидную группу в гидрохлоротиазиде открывают, сплавляя его с кристаллом гидроксида калия (подобно стрептоциду). Выделяется аммиак, который обнаруживают по изменению окраски красной лакмусовой бумаги. Фильтрат после обработки плава водой дает положительные реакции на хлориды и сульфаты.

Наличие атома серы в молекуле устанавливают также, окисляя гидрохлоротиазид при кипячении с концентрированной азотной кислотой. Образовавшийся сульфат-ион открывают затем с помощью раствора хлорида бария.

Для испытания подлинности можно применить реакцию образования азокрасителя после щелочного гидролиза. Гидрохлоротиазид кипятят с раствором гидроксида натрия, охлаждают, подкисляют хлороводородной кислотой, добавляют нитрит натрия, а затем полученную соль диазония выливают в щелочной раствор b-нафтола. Образуется азокраситель темно-красного цвета:

 

 

Гидрохлоротиазид под действием концентрированной серной кислоты приобретает пурпурное окрашивание. При нагревании на кипящей водяной бане с 15 М раствором серной кислоты он гидролизуется, образуя формальдегид. Если в реакционную смесь перед нагреванием добавить хромотроповую кислоту, появляется фиолетовая окраска за счет образования с формальдегидом соединения n-хиноидной структуры.

При испытании на чистоту обнаруживают методом ТСХ в гидрохлоротиазиде наличие примеси промежуточного продукта синтеза 6-хлор-4-амино-1,3-бензолдисульфамида (свидетель). Испытание выполняют на пластинках Силуфол УФ-254 восходящим методом в системе растворителей этилацетат-изопропанол-раствор аммиака концентрированный (84:14:2) после нанесения по 100 мкг (0,01 мл) растворенных в ацетоне испытуемого вещества и свидетеля. При просматривании высушенной пластинки в УФ-свете при 254 нм кроме основного пятна гидрохлоротиазида допускается наличие дополнительного пятна, которое по совокупности величины и интенсивности не должно превышать пятно свидетеля.

Гидрохлоротиазид количественно определяют титрованием в среде неводных растворителей или цериметрическим методом. Наличие в молекуле сульфамидной группы обусловливает слабые кислотные свойства, которые усиливаются в среде диметилформамида. Титруют 0,1 М раствором гидроксида калия в смеси бензол-н-пропанол. Индикатор магнезон 1. По МФ определение выполняют, используя в качестве растворителя пиридин, титранта — метилат натрия, индикатора — раствора азофиолетового.

Цериметрическое определение гидрохлоротиазида основано на окислении сульфатом церия до хлоротиазида. Избыток сульфата церия определяют иодометрически:

 

 

2Ce(SO4)2 + 2KI ¾® I2 + Ce2(SO4)3 + K2SO4

 

Гидрохлоротиазид хранят по списку Б, в хорошо укупоренных банках, в сухом, защищенном от света месте (чтобы исключить гидролиз).

Гидрохлоротиазид применяют в качестве активного диуретического и гипотензивного средства. Назначают внутрь в виде таблеток по 0,025–0,05 г при застойных явлениях в системе кровообращения, отеках, гипертонии и др.

 


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2019 год. Все права принадлежат их авторам!