Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Производные гексагидропиримидиндиона (пиримидин-4,6-диона)



Гексагидропиримидиндион отличается от барбитуровой кислоты отсутствием атома кислорода в положении 2. К числу его производных относится примидон (гексамидин), сходный по химической структуре с фенобарбиталом:

 

 

Примидон синтезируют путем взаимодействия диамида фенилэтилмалоновой кислоты с муравьиной кислотой при нагревании:

 

По физическим свойствам примидон сходен с барбитуратами (табл. 64.4). Он практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле и ацетоне. Также идентичны и способы испытаний барбитуратов и примидона.

 

64.4. Свойства примидона

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Primidone— примидон (Гексамидин) 5-этил-5-фенилгексагидропиримидиндион-4,6 Белый кристаллический порошок, без запаха. Т. пл. 280–284 °C

 

ИК-спектр примидона, снятый после прессования в диске бромида калия в области 4000-400 см–1, должен полностью совпадать по полосам и их относительным интенсивностям с рисунком спектра, прилагаемым к ФС.

Подлинность примидона устанавливают также по УФ-спектру раствора в этаноле (растворяют при нагревании). В области 240-280 нм он имеет три максимума поглощения — при 252, 258 и 264 нм и три минимума — при 250, 255 и 262 нм.

При нагревании примидона в пробирке с кристаллическим гидроксидом натрия образуется аммиак, карбонат натрия, натриевая соль фенилэтилуксусной кислоты и в отличие от барбитуратов — формальдегид:

 

Аммиак обнаруживают по посинению красной лакмусовой бумаги.

При кипячении смеси растворов примидона, хлорамина Б и сульфата меди (II) появляется ароматный запах, выпадает синий осадок, а раствор окрашивается в красно-фиолетовый цвет. С хромотроповой кислотой примидон при нагревании на сетке в течение 3 мин в присутствии концентрированной серной кислоты приобретает сиреневое окрашивание. Окраска обусловлена взаимодействием с хромотроповой кислотой формальдегида, выделяющегося при гидролизе примидона.

Посторонние примеси (не более 2%) определяют методом ТСХ, а остаточные растворители (изопропиловый спирт) — методом ГЖХ на хроматографе с детектором ионизации в пламени.

Для количественного определения примидона ФС рекомендует УФ-спектрофотометрию растворов в этаноле. Оптическую плотность измеряют при 255, 258 и 262 нм. В тех же условиях измеряют УФ-спектры стандартного образца и рассчитывают содержание примидона. Количественно примидон определяют также методом Кьельдаля.



Хранят примидон по списку Б, в хорошо укупоренной таре, в сухом месте, при комнатной температуре. Применяют подобно бензоналу в качестве противосудорожного средства. Выраженным снотворным действием не обладает. Выпускают в таблетках по 0,125 и 0,25 г.

Производные урацила

Урацил (1,2,3,4-тетрагидропиримидиндион) подобно барбитуратам может существовать в виде двух таутомерных форм (лактам-лактимная таутомерия):

 

 

Общая формула производных урацила:

 

 

Лекарственные вещества, производные урацила могут содержать в молекуле атом фтора (R1), метильный радикал (R1 или R2). Некоторые из них представляют собой пиримидиновые нуклеозиды — синтетические аналоги входящих в состав нуклеиновых кислот производных пиримидинового основания — тимина. Они содержат в молекуле остаток моносахаридов (R3) и являются производными 3-дезокситимидина:

 

 

Наиболее широко применяют в медицине производные урацила: фторурацил, метилурацил и нуклеозиды: тегафур (фторафур), зидовудин (азидотимидин), ставудин.

Синтез производных урацила основан на циклизации алифатических соединений. Исходные продукты получения фторурацила — натрийформилфторуксусный эфир и S-метилизотиомочевина. Образующийся при их конденсации 2-метилтио-5-фторурацил превращается в 5-фторурацил в результате гидролиза в растворе хлороводородной кислоты:

 

 

Метилурацил с хорошим выходом (64–65%) можно получить при нагревании смеси эквимолекулярных количеств мочевины и дикетена в хлорбензоле в присутствии пиридина:

 

 

Фторурацил был синтезирован в 1957 г. Г.Хейдельбергером и Р.Душинским. На основе фторурацила были созданы своеобразные аналоги нуклеозидов, один из которых, синтезированный в 1970 г, — тегафур (фторафур) оказался активным противоопухолевым средством (С.А.Гиллер, Р.А.Жук, М.Ю.Лидак, А.А.Зидермане). Исходный продукт получения тегафура — фторурацил подвергают O-силилированию гексаметилдисилазаном, затем полученное производное пиримидина алкилируют 2-хлортетрагидрофураном и удаляют силильную защиту путем кристаллизации эфира из пропанола (R-OH):



 

 

Азидотимидин (зидовудин) — первый противовирусный препарат из группы нуклеозидов. Он был синтезирован в 1964 г при поиске противоопухолевых средств, но оказался эффективным при лечении СПИДа.

Дезокситимидин в присутствии полигалогентриэтиламина подвергают внутримолекулярной этерификации — циклизации. В ней участвует гидроксил иминольного таутомера и гидроксильная группа дезоксирибозы. На образовавшийся полицикл действуют азидом натрия. Внутримолекулярная эфирная группа раскрывается и азидная группа оказывается в прежнем стереохимическом положении:

 

 

По физическим свойствам производные урацила представляют собой белые кристаллические вещества без запаха. Некоторые из них имеют желтоватый или бледно-розовый оттенок (табл.54.5). Азидотимидин может существовать в нескольких полиморфных модификациях.

Производные урацила характеризуются малой растворимостью в воде и органических растворителях. Фторурацил и метилурацил мало растворимы в воде и этаноле. Фторурацил умеренно растворим в растворах едких щелочей, мало растворим в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты. Метилурацил практически нерастворим в эфире и хлороформе. Нуклеозиды — тегафур и зидовудин умеренно растворимы в воде. Тегафур умеренно растворим в этаноле и хлороформе, мало — в эфире. Зидовудин растворим в этаноле и метаноле, мало растворим в хлороформе, очень мало в эфире. Ставудин растворим в воде (1:200) с образованием бесцветного коллоидного раствора.

 

64.5. Свойства производных урацила

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Fluorouracil— фторурацил 2,4-диоксо-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидропиримидин (5-фторурацил) Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок
Methyluracil— метилурацил 6-метилурацил или 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин Белый кристаллический порошок без запаха
Tegafur— тегафур (Фторафур) N’-(2-фуранидил)-5-фторурацил Белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 165–171°C
Zidovudine— зидовудин (Азидотимидин) 3-азидо-3-дезокситимидин Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 120-123°C. Удельное вращение от +58 до +62° (1%-ный раствор в метаноле)
Stavudine— ставудин 3-дезокситимидин Белый или почти белый с бледно-розовым оттенком порошок без видимых включений

 

В химическом отношении фторурацил и тегафур характеризуются свойствами слабых кислот, способностью к лактам-лактимной таутомерии, окислению, гидролизу, реакциям электрофильного замещения, поглощению электромагнитного излучения. Ряд указанных свойств присущ и другим производным урацила (метилурацил). Они лежат в основе их испытаний на подлинность и количественного определения.

ИК-спектры метилурацила и зидовудина в области 4000-400 см–1 (в дисках с бромидом калия) должны полностью совпадать с прилагаемым к ФС рисунком спектра. ИК-спектр зидовудина позволяет идентифицировать азидогруппу (2130-2080 см–1).

Объективными константами, подтверждающими подлинность производных урацила, являются максимумы и минимумы светопоглощения в области 220-300 нм в растворах кислот и щелочей. У фторурацила максимум поглощения при длине волны 265 нм; у тегафура минимум при 248 нм, максимум при 270 нм; у метилурацила соответственно при 231 и 260 нм. Удельный показатель поглощения фторурацила (0,001%-ный раствор в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты) находится в пределах от 530 до 550. УФ-спектры раствора зидовудина в воде и метаноле имеют два максимума — при 210 и 266 нм и минимум при 233 нм.

Установлено, что производные урацила имеют характерные УФ-спектры поглощения после растворения в концентрированной серной кислоте. По сравнению с растворами в разбавленных кислотах происходит смещение максимума поглощения до 275 нм (метилурацил). В спектре 5-фторурацила возникают две полосы поглощения (256 и 290 нм), а у тегафура — интенсивная полоса в области 290 нм и небольшое плечо в области 258–263 нм.

В способах испытания производных урацила и барбитуратов много общего. Производные урацила, в тех же условиях, что и барбитураты, образуют окрашенные в фиолетовый цвет соединения с солями кобальта, а также белые осадки с растворами нитрата серебра и дихлорида ртути. Эти и другие ионы металлов участвуют в реакциях солеобразования и комплексообразования, основанных на кислотных свойствах производных урацила. Условия выполнения этих испытаний несколько отличаются от методик анализа барбитуратов. Так, например, раствор метилурацила в этаноле после нагревания, последующего охлаждения, добавления спиртового раствора нитрата кобальта и раствора аммиака приобретает фиолетовое окрашивание.

Наличие урацила в молекулах обнаруживают различными химическими реакциями: по обесцвечиванию бромной воды (метилурацил, фторурацил); по образованию красно-оранжевого осадка под действием раствора n-нитродиазобензола (метилурацил).

В щелочной среде фторурацил и тегафур подобно урацилу образуют таутомерные енольные формы. При этом они проявляют свойства фенолов и могут давать положительные реакции азосочетания, окисления, замещения и конденсации. Известны реакции азосочетания с использованием в качестве диазосоставляющего амина диазотированной сульфаниловой кислоты. Описана методика идентификации фторурацила, основанная на его окислении перманганатом калия в щелочной среде. Продукт реакции окрашен в зеленый цвет. Для обнаружения фторурацила и тегафура используют процесс взаимодействия при нагревании с хлороформом или хлоралгидратом. Появляется оранжево-красное окрашивание.

Для испытания подлинности тегафура применяют реакцию щелочного гидролиза. При нагревании раствора в 30%-ном растворе гидроксида натрия в присутствии цинковой пыли выделяется аммиак. Если затем внести в реакционную смесь фенол и гипохлорит натрия, то выделившийся аммиак, взаимодействуя с ними, образует монохлорамин, а затем индофенол (при рH 11), имеющий характерную синюю окраску:

 

 

Фторурацил и тегафур взаимодействуют также с гидроксиламином при рH 8. Происходит образование мочевины и изоксазолона-5, который, являясь лактоном, образует с гидроксиламином окрашенные продукты. Ряд перечисленных химических реакций лежит в основе испытаний на подлинность и других нуклеозидов.

Фторид-ионы в фторурациле и тегафуре обнаруживают после предварительной минерализации со смесью для спекания. Затем остаток растворяют и при рH 4,0–5,0 действуют раствором хлорида кальция (появляется белая опалесценция):

 

2F + CaCl2 ¾® CaF2¯ + 2Cl

 

Фторид-ионы могут быть также обнаружены после сжигания в колбе с кислородом в присутствии пероксида водорода. Образовавшиеся фторид-ионы обесцвечивают кроваво-красное окрашивание прибавляемого раствора тиоцианата железа, связывая его в прочный комплексный ион:

 

Fe(NCS)3 + 6F ¾® [FeF6]3– + 3NCS

 

По ФС после выполнения испытания сравнивают окраску испытуемого и контрольного растворов. Наличие фторид-ионов можно также установить реакцией с ализаринатом циркония, подробно рассмотренной на примере анализа фторотана (см).

Сложным объектом фармацевтического анализа является зидовудин, так как при его синтезе и в результате разложения при хранении образуются примеси, сходные по химической структуре с основным веществом. Поэтому для испытаний зидовудина рекомендован комплекс методов, включающих не только ИК- и УФ-спектрофотометрию, но и ТСХ, ГЖХ, ВЭЖХ, ЯМР1H-спектроскопию, дериватографию, рентгеновскую дифрактографию (В. В. Нестеров).

Степень чистоты фторурацила, метилурацила и тегафура проверяют методом ТСХ с помощью хроматографических пластинок Силуфол УФ-254. Фторурацил не должен содержать примесей промежуточных продуктов синтеза: метилтиофторурацила и тиофторурацила, а тегафур должен быть свободным от 5-фторурацила и других посторонних примесей. Методом ВЭЖХ во фторурациле обнаруживают примесь урацила (не более 0,16%), а с помощью фторселективного электрода определяют содержание примеси свободных фторид-ионов (не более 0,005%). Для определения специфических примесей в зидовудине применен метод ТСХ на пластинках Кизельгель 60-УФ-254 в системе растворителей метанол-хлороформ (1:9). Содержание остаточных растворителей определяют методом ГЖХ (метанол, хлороформ, толуол, диэтиламин, диметилформамид). Методом ГЖХ подтверждают подлинность зидовудина, сравнивая времена удерживания испытуемых и стандартных образцов (различие не должно превышать 2%). Методом ВЭЖХ определяют в зидовудине наличие примеси 5-o-бензоил-2,3-ангидротимидина (детектируют при 230 нм) и других примесей (230 и 265 нм). Суммарное содержание всех примесей должно быть не более 2%. В ставудине аналогично определяют наличие тимина, метилпарабена, пропилпарабена. Метод ВЭЖХ дает объективные результаты количественного определения зидовудина и ставудина. Подвижная фаза при определении зидовудина включает смесь метанола и воды (20:80). Детектирование зидовудина осуществляют при 265 нм, а ставудина — при 268 нм. Расчеты выполняют методом простой нормировки по площади пика основного вещества и стандартного образца.

Содержание фторурацила можно установить методом косвенной нейтрализации, действуя на растворенную в свежепрокипяченной и охлажденной воде навеску 20 мл 0,1 М раствора нитрата серебра. Затем титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор феноловый красный) выделившееся эквивалентное количество азотной кислоты:

 

2HNO3 + 2NaOH ¾® 2NaNO3 + 2H2O

 

Количественное определение тегафура выполняют бромид-броматометрическим методом, основанным на способности производных урацила вступать в реакции галогенирования:

 

KBrO3 + 5KBr + 6HCl ¾® 3Br2 + 6KCl + 3H2O

 

 

Избыток титранта определяют иодометрически:

 

2KI + Br2 ¾® I2 + 2KBr

 

I2 + 2Na2S2O3 ¾® 2NaI + Na2S4O6

 

Фторурацил определяют в неводной среде подобно барбитуратам, используя в качестве растворителя диметилформамид. Титрантом служит 0,1 М раствор метилата натрия или гидроксида тетрабутиламмония (индикатор тимоловый синий). Аналогичным образом определяют метилурацил: навеску растворяют в диметилформамиде и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия в смеси метанола и бензола (индикатор раствор тимолового синего в диметилформамиде).

 

 

Количественное определение 5-фторурацила и тегафура методами непосредственной и дифференциальной спектрофотометрии может быть выполнено с использованием в качестве растворителя 0,1 М раствора хлороводородной кислоты (соответственно при 265 нм и 270 нм), а метилурацила в 0,1 М растворе гидроксида натрия (260 нм). Наличие таутомерных форм у производных урацила обусловливает возможность применения DE-спектрофотометрии в анализе метилурацила, 5-фторурацила, тегафура. Ряд приведенных цветных реакций используют для фотоколориметрического определения производных урацила. Так, определить фторурацил можно фотометрическим методом по фторид-иону, образующемуся после сжигания в колбе с кислородом.

Фторурацил и тегафур хранят по списку А в сухом, защищенном от света месте. Работу с фторурацилом необходимо проводить под тягой в резиновых перчатках и головном уборе, защищающем от пыли. При необходимости надевают противогаз или респиратор. Метилурацил хранят по списку Б в сухом месте, зидовудин и ставудин по списку Б в плотно укупоренной таре, в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 20 °C. Растворы ставудина при комнатной температуре постепенно разрушаются до образования тимина.

Фторурацил и тегафур — цитостатические (противоопухолевые) средства. Их применяют при злокачественных опухолях желудка и других отделов желудочно-кишечного тракта. Выпускают в ампулах в виде 5%-ного раствора по 5 мл (фторурацил) и 4%-ного раствора по 10 мл (тегафур) в виде натриевых солей. Метилурацил назначают как стимулятор лейкопоэза при лейкопениях различной этиологии, лучевых поражениях кожи, вяло заживающих ранах, ожогах в виде таблеток по 0,5 г.

Зидовудин (азидотимидин) впервые применен для лечения системных вирусных инфекций, а затем (1985 г) для комплексной терапии синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). Механизм его действия состоит в подавлении фермента транскриптазы ВИЧ. Назначают обычно внутрь в виде капсул по 0,1 и 0,25 г и 1%-ного сиропа в течение 7-24 недель. Облегчает течение заболевания СПИДом, но не излечивает полностью. Ставудин — один из структурных аналогов зидовудина с идентичным механизмом действия. Назначают для терапии ВИЧ-инфекции внутрь по 0,03-0,04 г 2 раза в сутки.

Сходен с зидовудином и ставудином по химической структуре, свойствам, механизму действия и применению ламивудин (Lamivudin). Он представляет собой производное 4-аминопиридин-2-она и отличается от производных пиримидин-2,4-диона наличием вместо оксогруппы аминогруппы в положении 4 и наличием атома серы в молекуле:

 

 

Учитывая указанное сходство, способы испытаний ламивудина мало отличаются от способов испытаний рассмотренных нуклеозидов тимина.

Ламивудин в основном применяют в комплексной терапии ВИЧ-инфекции в комбинации с зидовудином до 0,25 г в сутки. Выпускают в виде таблеток, покрытых оболочкой.

Производные хиназолина

Адреноблокатором, действующим избирательно на постсинаптические a1-адренорецепторы, является лекарственное вещество празозин. Его химическая структура включает гетероциклическую систему хиназолин и два гетероцикла: пиперазин и фуран:

 

 

Синтезируют производные хиназолина по общей схеме:

 

 

64.6. Свойства празозина

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Prazosin— празозин 2-(4-фуроилпиперазил)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид От белого до белого с кремоватым оттенком цвета кристаллический порошок

 

Празозин — кристаллическое вещество (табл. 64.6) белого или с кремоватым оттенком цвета, практически нерастворимое в воде, ацетоне и хлороформе, очень мало растворимое в этаноле, метаноле и диметилформамиде.

Подлинность празозина подтверждают с помощью ИК- и УФ-спектров, которые измеряют после обработки метанолом, удаления растворителя и высушивания под вакуумом при 130 °C. ИК-спектр полученного остатка снимают в области 3700-600 см–1 после прессования в таблетках с бромидом калия. Он должен иметь полное совпадение полос поглощения со спектром, прилагаемым к ФС. УФ-спектры метанольных растворов празозина различной концентрации (после добавления 1 М раствора хлороводородной кислоты) снимают в области 300-360 нм и в области 230-300 нм. Они должны иметь максимум светопоглощения при длинах волн 328, 342 и при 247 нм соответственно.

После отделения основания празозина действием раствора гидроксида натрия в фильтрате обнаруживают хлорид-ионы.

Посторонние примеси определяют методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254. Хроматографируют, используя систему растворителей этилацетат-диэтиламин (95:5), затем сравнивают с хроматограммой свидетеля.

Количественное определение выполняют методом неводного титрования, используя в качестве растворителя ледяную уксусную кислоту, в присутствии ацетата ртути (II). Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты с индикатором кристаллическим фиолетовым. По фармакопее США для количественного определения используют метод ВЭЖХ (раствор празозина в метаноле). Подвижной фазой служит система растворителей: метанол-вода-ледяная уксусная кислота-диэтиламин (70:30:1:0,02). Детектируют при длине волны 254 нм.

Хранят празозин по списку Б в защищенном от света месте.

Празозин оказывает гипотензивный эффект, а также артерио- и венорасширяющее действие. Назначают его при различных формах артериальной гипертонии и застойной сердечной недостаточности внутрь в виде таблеток по 0,0005-0,001-0,002 г.

 

ГЛАВА 65.


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2019 год. Все права принадлежат их авторам!