Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Антибиотики производные пирролидина



 

 

Близки по антибактериальному действию к антибиотикам группы макролидов антибиотик линкомицин и его полусинтетический аналог — клиндамицин, относящиеся к числу линкосамидов. Линкомицин, продуцируемый Streptomyces lincolniensis, выделяют в виде гидрохлорида из культурального фильтрата последовательной экстракцией бутанолом при pH 10, затем водой при pH 2 и метиленхлоридом при pH 10 с последующим упариванием и осаждением соли из кислых водных растворов.

 

54.3. Свойства производных пирролидина.

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Lincomycin Hydrochloride— линкомицина гидрохлорид (Линкоцин) Белый или почти белый кристаллический порошок. Т. пл. 139-142 °C. Удельное вращение +137° (1%-ный водный раствор)
Clindamycin Hydrochloride— клиндамицина гидрохлорид 7-хлордезоксипроизводное линкомицина Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или со слабым специфическим запахом. Удельное вращение от +135 до +150° (4%-ный водный раствор)

 

Сходные по химической структуре и физическим свойствам (табл. 54.3) линкомицина и клиндамицина гидрохлориды представляют собой белые кристаллические вещества. Они легко растворимы в воде, растворимы в диметилформамиде, трудно или мало растворимы в этаноле, практически нерастворимы в ацетоне, эфире и хлороформе. Оба вещества дают положительную реакцию на хлориды.

Подлинность устанавливают по ИК-спектрам в области 4000-200 см–1, которые должны быть идентичны спектрам стандартных образцов, а также методами ГЖХ (линкомицина гидрохлорид) и ВЭЖХ (клиндамицина гидрохлорид). В обоих случаях время удерживания пика испытуемого лекарственного вещества должно соответствовать пику ГСО.

Методом ГЖХ устанавливают содержание в линкомицина гидрохлориде линкомицина B (не более 5%), а методом ВЭЖХ — содержание специфических примесей в клиндамицина гидрохлориде (не более 5%, в т.ч. клиндамицина Б и линкомицина — не более 3%). Методом ВЭЖХ определяют количественное содержание по площадям пиков клиндамицина в стандартном и испытуемом растворе. В обоих случаях используют подвижную фазу, состоящую из 70% метанола и фосфатного буферного раствора (pH 5,0), а детектируют при длине волны 210 нм. Описана также методика ВЭЖХ определения, основанная на использовании подвижной фазы, включающей смесь ацетонитрила с фосфатным буферным раствором до pH 7,5 (клиндамицин) или системы, состоящей из фосфатного буферного раствора (до pH 6)-ацетонитрила-метанола (780:150:150) (линкомицин).



Биологическую активность линкомицина гидрохлорида определяют методом диффузии в агар с тест-микробом.

Хранят линкомицина и клиндамицина гидрохлориды по списку Б, в сухом, защищенном от света месте, при комнатной температуре, в плотно укупоренной таре. Линкомицина гидрохлорид в сухом виде устойчив. Даже при 70 °C он сохраняет активность в течение 6 мес.

Линкомицина и клиндамицина гидрохлориды проявляют сходную антибактериальную активность в отношении грамположительных микроорганизмов и некоторых микоплазм, анаэробов, но клиндамицин в 2-10 раз более активен. Назначают при инфекциях органов брюшной полости, дыхательных путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов и др. Линкомицина гидрохлорид принимают внутрь по 0,25-0,5 г, вводят внутримышечно, внутривенно (30%-ный раствор в ампулах по 1 мл). Клиндамицина гидрохлорид — внутрь по 0,15 и 0,075 г, а внутримышечно и внутривенно в виде 15%-ного раствора (в ампулах по 2 мл).

 

ГЛАВА 55.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИЗИДИНА

 

Пирролизидин представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, включающую два пирролидиновых цикла. Структурной основой ряда алкалоидов, выделенных из различных видов крестовника (Senecio) и других семейств, является 1-метилпирролизидин (гелиотридан):

 

 

В 1935 г. А. П. Ореховым и Р. А. Коноваловой из корней и травы крестовника широколистного (Senecio platyphyllus DC.) были выделены алкалоиды платифиллин, сенецифиллин и установлена их принадлежность к производным 1-метилпирролизидина. Заслуга открытия этой гетероциклической системы, ее исследования и подтверждения структуры последующим синтезом принадлежит Г. П. Меньшикову с сотр. Применяют в медицинской практике платифиллин, получаемый из травы дикорастущего многолетнего растения крестовника плосколистного (Senecio platyphylloides Somm. et Zev.), сем. сложноцветных — Asteraceae.



Алкалоиды, производные 1-метилпирролизидина содержат в молекуле циклический аминоспирт платинецин, представляющий диоксигелиотридан (1-оксиметил-7-оксипирролизидин). В молекуле платифиллина платинецин связан с двухосновной сенециониновой кислотой, которая представляет собой 2-окси-3-метилгептен-5-дикарбоновую-2,5 кислоту:

 

 

Лекарственное вещество — платифиллина гидротартрат (табл. 55.1) является левовращающим оптическим изомером.

 

55.1. Свойства платифиллина гидротартрата

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Platyphylline Hydrotartrate— платифиллина гидротартрат Белый кристаллический порошок без запаха или с очень слабым своеобразным запахом. Т. пл. 192–198 °C (с разложением). Удельное вращение от –38° до –40° (5%-ный водный раствор).

 

Он легко растворим в воде. От других солей алкалоидов отличается тем, что очень мало растворим в этаноле. Практически нерастворим в хлороформе и эфире.

Подлинность устанавливают по ИК-спектру платифиллина гидротартрата, снятому в вазелиновом масле в области 4000-400 см–1. Должно быть полное совпадение полос поглощения с прилагаемым к ФС рисунком спектра. Водный раствор платифиллина гидротартрата (при pH 6,2) имеет максимум светопоглощения при 220 нм (удельный показатель поглощения 520).

Подобно другим сложным эфирам, платифиллин дает положительную гидроксамовую реакцию. Суть этой реакции заключается в образовании гидроксамовой кислоты при взаимодействии сложного эфира с гидроксиламином. От последующего действия солями железа (III) образуется окрашенная в красно-фиолетовый цвет внутрикомплексная соль — гидроксамат железа (III):

 

 

Платифиллина гидротартрат при окислении образует окрашенные соединения. Если к нескольким кристаллам платифиллина гидротартрата прибавить раствор дихромата калия, раствор пергидроля в ацетоне (1:10) и хлороформ, слой последнего окрашивается в синий цвет. При последовательном прибавлении к раствору платифиллина гидротартрата капли раствора сульфата железа (II), пероксида водорода и щелочи появляется фиолетовое окрашивание.

Наличие в молекуле третичного атома азота дает возможность идентифицировать платифиллин с помощью таких осадительных (общеалкалоидных) реактивов, как золотохлористоводородная кислота, раствор иодида висмута в растворе иодида калия (реактив Драгендорфа), раствор иодида ртути в растворе иодида калия (реактив Майера).

Наличие винной кислоты устанавливают с помощью реакции, основанной на её взаимодействии с ионом калия. Реакция сопровождается образованием белого осадка гидротартрата калия:

 

 

Присутствие связанной винной кислоты можно установить по зеленому окрашиванию, которое возникает при нагревании на водяной бане смеси платифиллина гидротартрата с концентрированной серной кислотой в присутствии b-нафтола. Реакция основана на образовании глиоксаля и муравьиной кислоты в результате дегидратирующего действия концентрированной серной кислоты на винную кислоту:

 

 

Глиоксаль быстро полимеризуется и в реакцию с фенолами не вступает. Муравьиная кислота взаимодействует с b-нафтолом, образуя продукт конденсации, который затем окисляется концентрированной серной кислотой до образования ауринового красителя, имеющего зелёную окраску:

 

 

Если вместо b-нафтола использовать резорцин, то появляется красно-фиолетовая окраска ауринового красителя резорцина.

Наличие связанной винной кислоты устанавливают также с помощью 0,1М раствора нитрата серебра, под действием которого выпадает осадок серебряной соли винной кислоты. К одной части осадка прибавляют раствор разведённой азотной кислоты (он растворяется). При нагревании другой части осадка с раствором аммиака на стенках пробирки образуется «серебряное зеркало», обусловленное восстановительными свойствами винной кислоты (отличие от щавелевой кислоты).

При испытании на чистоту устанавливают наличие примеси сопутствующего алкалоида сенецифиллина (не более 1%). Испытание выполняют методом ТСХ на пластинках Силуфол или Сорбфил. Наносят на пластинку водные растворы испытуемого вещества и свидетеля — сенецифиллина. Хроматографируют в системе растворителей: хлороформ-метанол-раствор аммиака (85:14:1). Проявляют реактивом Драгендорфа и сравнивают размеры и интенсивность окраски пятен.

Количественно платифиллина гидротартрат определяют методом титрования 0,1М раствором хлорной кислоты в среде безводной уксусной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый) или методом нейтрализации водного раствора в присутствии хлороформа (индикатор фенолфталеин). Платифиллина гидротартрат можно определить обратным иодометрическим методом, используя реакцию образования полииодида платифиллина в насыщенном растворе натрия хлорида. Описан также способ косвенного комплексонометрического определения.

Идентифицировать и количественно определить содержание платифиллина гидротартрата можно методом ГЖХ подобно производным тропанового ряда (см).

Спектрофотометрическое определение платифиллина гидротартрата выполняют при длине волны 220 нм в буферном растворе с pH 6,2. Фотоколориметрическое определение основано на использовании цветных реакций, например с пикриновой кислотой, с реактивом Фолина. Определить экстракционно-фотометрическим методом платифиллин можно, используя в качестве реактива краситель тропеолин 00.

Платифиллина гидротартрат хранят по списку А, в хорошо укупоренной таре, в сухом месте.

Применяют в качестве м-холинолитического и спазмолитического средства. Назначают внутрь по 0,003-0,005 г, подкожно по 1-2 мл 0,2%-ного раствора при спазмах гладкой мускулатуры органов брюшной полости, спазмах кровеносных сосудов, бронхиальной астме и др.

 

ГЛАВА 56.

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА

 

Общая характеристика

Молекула индола (бензпиppола) представляет собой конденсированную систему, состоящую из бензольного и пирролового циклов:

 

 

Производными индола является большая группа синтетических лекарственных веществ, которые были созданы на основе изучения функции эндогенных физиологически активных веществ, имеющих сходную химическую структуру. Одно из них — триптофан, относится к числу незаменимых аминокислот, входит в состав многих белков в малых количествах. Его биосинтез происходит в результате конденсации антраниловой кислоты с серином.

Производным индолилалкиламинов является серотонин (5-окситриптамин) — биогенный амин, образующийся в организме путем биосинтеза из триптофана:

 

В 50-х годах была установлена роль серотонина как медиатора ЦНС, а также его способность сужать кровеносные сосуды. Благодаря этому сам серотонин применяют как антигеморрагическое средство. Однако значительно большую роль сыграло создание на его основе агонистов серотониновых 5-HT1-рецепторов (суматриптан), купирующих приступ мигрени, и блокаторов серотониновых 5-HT3-рецепторов (ондансетрон, трописетрон), обладающих противорвотным действием, способностью уменьшать тошноту, особенно после химио- и лучевой терапии у онкобольных.

Среди производных индола — первый новый нестероидный противовоспалительный препарат индометацин, созданный в 70-е годы XX века. Он представляет собой производное 5-метокси-2-метилиндол-3-уксусной кислоты. В последующем на его основе были созданы менее токсичные лекарственные вещества аналогичного действия, производные фенилуксусной, фенилпропионовой и других кислот (ибупрофен, ортофен, пироксикам, напроксен и др.).

В последние годы было создано новое эффективное отечественное лекарственное вещество арбидол (производное индол-3-карбоновой кислоты), сочетающее в себе противовирусное действие и иммуномодулирующую активность.

Индол — структурная основа целого pяда алкалоидов. Физостигмин, или эзерин, содержащийся в калабарских бобах (Faba calabarica) западноафриканского pастения Physostigma venenosum Bulf. явился основой для создания его синтетического аналога — неостигмина (прозерина). Резерпин, содержащийся в некоторых видах раувольфии (Rauwolfia) обладает гипотензивным и седативным действием. Разностороннюю активность на деятельность центральной нервной системы оказывают эргоалкалоиды, выделенные из спорыньи.

Производными индола являются также алкалоиды, содержащиеся в различных видах барвинка (Vinca minor L., Vinca erecta Rgl.) семейства кутровых (Apocynaceae), обладающие сосудорасширяющим и гипотензивным действием. Полусинтетическим аналогом алкалоида девинкана является винпоцетин.


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2019 год. Все права принадлежат их авторам!