Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2- И 1,4-БЕНЗОПИРАНА



 

Общая характеристика

a- и g-Пиран способны образовывать конденсированные системы с ядром бензола, например 1,2-бензопиран и 1,4-бензопиран:

 

 

Конденсированные производные бензола и a-пирона и g-пирона, содержащие кетонные группы, называют соответственно g-хромон и кумарин:

 

 

Тетрагидропиран (гидрированный g-пиран) образует с бензолом продукт конденсации — хроман (бензо-g-дигидропиран):

 

 

Хроман лежит в основе структуры флавана и флавона, являющихся структурной основой флавоноидов:

 

 

Бензопиран является структурной основой целого ряда лекарственных веществ, как синтетических, так и природного происхождения. Некоторые из них сходны по химической структуре и фармакологическому действию и могут быть классифицированы на следующие группы:

1. Кумарины и их производные, представляют собой синтетические аналоги природных веществ. К их числу можно отнести антикоагулянты, производные 4-оксикумарина. Структурным аналогом кумаринов является производное индандиона-1,3, антикоагулянт непрямого действия — фениндион.

2. Производные бензо-g-пирона оказались эффективными лекарственными средствами для профилактики приступов бронхиальной астмы. Их действие основано на торможении высвобождения из «тучных» клеток гистамина.

3. Производные хромана (бензо-g-дигидропирана). Группа природных веществ, обладающих E-витаминной активностью (токоферолов).

4. Производные флавана (2-фенилхромана). Большая группа природных веществ-флавоноидов, обладающих Р-витаминной активностью.

Производные 4-оксикумарина

Идея создания антикоагулянтов возникла после того, как в 1940 г было установлено возникновение кровотечения у животных, поедающих клевер, содержащий производные кумарина. Одно из них — дикумарин образуется в клеверном соке в результате биосинтеза из 4-оксикумарина и формальдегида.

 

 

Дикумарин был синтезирован и длительное время применялся в качестве антикоагулянта. Однако он вызывал длительные кровотечения, поражения печени, другие побочные явления. В результате проведённых широких исследований были созданы более эффективные и менее токсичные антикоагулянты, производные 4-оксикумарина и его структурных аналогов. Синтетические производные 4-оксикумарина содержат в молекуле одну (I) или две (II) гетероциклические системы кумарина с оксигруппой в положении 4. При наличии двух остатков 4-оксикумарина они связаны между собой метиленовой группой:



 

К производным (I) относится фепромарон и аценокумарол (синкумар), а ко (II) — этилбискумацетат (неодикумарин).

Источником синтеза фепромарона и аценокумарола служит 4-оксикумарин, который конденсируют с соответствующим кетоном. Схема синтеза аценокумарола:

 

Фепромарон синтезируют из 4-оксикумарина и стирилэтилкетона по той же схеме.

Исходным продуктом синтеза этилбискумацетата является 4-оксикумарин и этиловый эфир глиоксалевой кислоты. Его получают из щавелевой кислоты:

 

 

Затем сочетают с двумя молекулами 4-оксикумарина:

 

 

Этилбискумацетат, фепромарон и аценокумарол — белые или с кремовым оттенком кристаллические вещества (табл. 52.1).

 

52.1. Свойства производных 4-оксикумарина

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Ethyl Biscoumacetate— этилбискумацетат (Неодикумарин) этиловый эфир ди-(4-оксикумарил-3)-уксусной кислоты Белый или белый со слегка кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха. Т.пл. 175–178°C или 151–154°C
Phepromaron— фепромарон 3-(a-фенил-b-пропионилэтил)-4-оксикумарин Белый или белый со слегка кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 149–151°C
Acenocoumarol— аценокумарол (Синкумар) 3-[a-(4-нитрофенил)-b-ацетилэтил]-4-оксикумарин Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 191–192°C

 

Этилбискумацетат может образовывать несколько полиморфных модификаций, которые различаются по температуре плавления. Это доказано с помощью методов ИК-спектроскопии, термомикроскопии, дериватографии, дифракции рентгеновских лучей. Производные 4-оксикумарина очень мало (этилбискумацетат) или практически нерастворимы (аценокумарол и фепромарон) в воде, мало растворимы или растворимы в этаноле, растворимы в растворах гидроксидов щелочных металлов (поскольку являются фенолами). В ацетоне этилбискумацетат умеренно растворим, а фепромарон — растворим.



Подлинность производных 4-оксикумарина можно установить по ИК-спектрам, а также с помощью УФ-спектрофотометрии. Раствор этилбискумацетата в этаноле имеет два максимума поглощения (276 и 303 нм), а фепромарона — один при 313 нм. В 0,1 М растворе гидроксида натрия они оба имеют по одному максимуму; этилбискумацетат — при 310 нм, а фепромарон — при 307 нм.

Испытание на подлинность этилбискумацетата, фепромарона и аценокумарола основано на использовании химических свойств, обусловленных наличием в их молекулах тех или иных функциональных групп (фенольного гидроксила, лактонного цикла, этоксильной, кетонной, нитрогрупп).

При сплавлении этилбискумацетата или фепромарона со щелочью происходит разрыв лактонного цикла с образованием салицилат-иона. Его можно обнаружить по выпадению осадка салициловой кислоты после подкисления фильтрата хлороводородной кислотой или цветной реакцией с хлоридом железа (III) (сине-фиолетовое окрашивание):

 

 

Подлинность этилбискумацетата и других производных кумарина устанавливают с помощью реакции азосочетания, которую выполняют после предварительного нагревания на водяной бане (3–5 мин) с 0,1 М раствором гидроксида натрия. В этих менее жестких условиях происходит разрыв лактонного цикла:

 

 

Образовавшийся фенол сочетают с диазотированной сульфаниловой кислотой или другим ароматическим амином. Появляется ярко-оранжевое или вишнево-красное окрашивание (азокраситель).

С концентрированной серной кислотой при слабом нагревании этилбискумацетат дает желтое, а затем оранжевое окрашивание. Разбавление окрашенного продукта водой приводит к образованию белого осадка, который представляет собой ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусную кислоту (продукт гидролиза этилбискумацетата):

 

 

Полученная кислота образует растворимые соли. При добавлении раствора аммиака осадок растворяется, образуя бесцветный раствор, а после добавления гидроксида натрия получается раствор соломенно-желтого цвета.

Присутствие остатка этилового эфира в молекуле этилбискумацетата подтверждают реакцией с раствором иода и гидроксида натрия, в результате которой образуется иодоформ, имеющий характерный запах. Этилбискумацетат дает в спиртовом растворе при нагревании цветную реакцию с хлоридом железа (III) (красно-бурое окрашивание).

Для идентификации и количественного определения этилбискумацетата и фепромарона используют способность входящих в молекулу фенольных гидроксилов к этерификации. Ацетилирование этилбискумацетата уксусным ангидридом (нагревание с обратным холодильником) проводят в течение 1 ч, затем реакционную смесь выливают в воду и оставляют на 30 мин. Образуется осадок диацетата этилбискумацетата:

 

 

Подлинность этилбискумацетата подтверждают по температуре плавления перекристаллизованного и высушенного диацетата. Количественное определение можно выполнить гравиметрическим методом или титруя избыток несвязавшегося при ацетилировании уксусного ангидрида.

Фепромарон ввиду наличия в молекуле фенольного гидроксила при действии уксусным ангидридом образует моноацетильное производное, температура плавления которого (после очистки и перекристаллизации) равна 109–110 °C.

Фенольный характер гидроксила фепромарона можно подтвердить также с помощью реакции образования азокрасителя. Растворяют фепромарон в растворе гидроксида натрия, охлаждают до –5 °C и вливают в диазореактив, содержащий сульфаниловую кислоту, хлороводородную кислоту и нитрит натрия. Через 4–5 мин появляется желтое окрашивание, переходящее через 30–40 мин в ярко-оранжевое:

 

 

Реакцию образования азокрасителя используют для обнаружения нитрогруппы в ароматическом кольце молекулы аценокумарола после предварительного гидрирования ее до аминогруппы (действием цинковой пыли в присутствии хлороводородной кислоты). Затем действуют раствором нитрита натрия, мочевиной и через 1-2 мин прибавляют щелочной раствор b-нафтола; появляется красное окрашивание. Реакция происходит по общей схеме:

 

Мочевину прибавляют для удаления избытка нитрита натрия:

 

Для подтверждения наличия в фепромароне и аценокумароле алифатической кетонной группы смешивают 0,5 г лекарственного вещества, 4 мл воды и 0,4 мл салицилового альдегида. Затем прибавляют 2 мл концентрированной серной кислоты и нагревают в течение 15 мин на водяной бане. Слой салицилового альдегида приобретает оранжевое окрашивание.

При испытании на чистоту устанавливают наличие продуктов синтеза или гидролиза. В фепромароне определяют примесь 4-оксикумарина (не более 0,5%) титрованием 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин) после извлечения кипящей водой. В этилбискумацетате методом ТСХ определяют примесь ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусной кислоты (см. выше).

Количественное определение этилбискумацетата основано на кислотных свойствах его растворов в органических растворителях, обусловленных наличием в молекуле двух гидроксильных групп. Определение проводят методом нейтрализации, титруя 0,1 М раствором гидроксида натрия. Растворителем служит ацетон. При титровании используют смешанный индикатор (смесь метилового красного и метиленового синего). Происходит образование монозамещенной соли (енолята):

 

Аналогичную методику используют для определения аценокумарола и фепромарона, но в качестве индикатора применяют фенолфталеин. Навеску фепромарона предварительно растворяют в нейтрализованном ацетоне при осторожном нагревании на водяной бане, а затем титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия:

 

 

Этилбискумацетат, фепромарон и аценокумарол хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Аценокумарол хранят при температуре не выше 30 °C и относительной влажности до 70%. Применяют производные 4-оксикумарина в качестве антикоагулянтов непрямого действия (антивитаминов группы К). Назначают для профилактики и лечения тромбозов этилбискумацетат по 0,2 г в первый день, по 0,15 г 3 раза во второй день, затем по 0,2–0,1 г в сутки. Фепромарон оказывает более длительное действие. Назначают его вначале по 0,03–0,05 г, затем дают поддерживающие дозы 0,01–0,005 г. Аценокумарол выпускают в таблетках по 0,004 г.

 

Производные индана

Сходным по химической структуре и фармакологической активности с антикоагулянтами-производными кумарина является фениндион, производное индана:

 

 

Фениндион впервые был синтезирован в Институте органического синтеза АН Латвии.

Оптимальным является способ его синтеза по схеме:

 

 

52.2. Свойства фениндиона

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Phenindione— фениндион (Фенилин) 2-фенилиндандион-1,3 Кремовато-белые кристаллы, почти без запаха. Т.пл. 148–151 °C

 

Фениндион (табл. 52.2) — кремовато-белое кристаллическое вещество, очень мало растворимое в воде, растворы имеют окраску от оранжевой до оранжево-красной. Легко растворим в хлороформе и бензоле, мало растворим в этаноле и эфире. Раствор в эфире имеет ярко-жёлтый цвет.

Раствор фениндиона в этаноле имеет в УФ-области максимум поглощения при 269 нм (e=1006), а в 0,1 М растворе гидроксида натрия — максимумы в области 280 и 328 нм.

Подлинность фениндиона можно установить химическими (цветными) реакциями. При смешивании с раствором гидроксида натрия появляется красный осадок, который после прибавления воды образует красного цвета раствор. Это происходит вследствие таутомерии и удлинения цепи сопряженных связей:

 

При нагревании смеси фениндиона с раствором ацетата аммония в ледяной уксусной кислоте образуется раствор красного цвета, из которого при охлаждении и разбавлении водой выпадает красный осадок. При действии на кристаллы фениндиона концентрированной серной кислотой появляется фиолетово-синее окрашивание; последующее разбавление водой приводит к исчезновению окраски и выпадению белого осадка.

Посторонние примеси (не более 2%) определяют методом ТСХ на пластинках Силикагель 60 восходящим методом в смеси хлороформ-метанол-ледяная уксусная кислота (90:10:1) и просматривают в УФ-свете. Сумма пятен по величине и интенсивности — не более пятна свидетеля.

Количественное определение основано на использовании кислотных свойств растворов фениндиона в этаноле. Титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия с потенциометрическим установлением точки эквивалентности:

 

Определить содержание фениндиона можно с использованием реакции бромирования (10%-ным спиртовым раствором брома):

 

Затем (через 5 мин) добавляют b-нафтол и раствор иодида калия. Избыток свободного брома связывают b-нафтолом:

 

 

Бромпроизводное фениндиона взаимодействует с иодидом калия:

 

 

Выделившийся иод титруют 0,1М раствором тиосульфата натрия (индикатор крахмал):

 

I2 + 2Na2S2O3 ¾® 2NaI + Na2S4O6

 

Хранят фениндион по списку A в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света. Фениндион — антикоагулянт непрямого действия. Его применяют при тех же показаниях, что и этилбискумацетат, внутрь для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий. Выпускают в таблетках по 0,03 г.

 

Производные бензо-g-пирона

Производные бензо-g-пирона сходны по химической структуре с производными 4-оксикумарина. Они содержат в молекуле 2 остатка 2-карбокси-4-окси-g-хромона, связанных между собой алифатическим радикалом (2-оксипропана). К этой группе лекарственных веществ относится (табл. 52.3) натрия кромогликат (кромолин-натрий, интал).

 

 

52.3. Свойства натрия кромогликата

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Disodium Cromoglicate—натрия кромогликат (Кромолин-натрий, Интал) динатриевая соль 1,3-бис-(2-карбоксихроменил-5-окси)-2-оксипропана Белый кристаллический порошок со специфическим запахом. Гигроскопичен

 

Кромолин-натрий растворим в воде, очень мало — в этаноле, практически нерастворим в эфире и хлороформе.

Синтез натрия кромогликата сходен с получением этилбискумацетата (неодикумарина). Исходными продуктами его синтеза являются производные 4-оксикумарина и 2-оксипропана.

Подлинность натрия кромогликата устанавливают с помощью ИК-спектров, снятых после прессования в таблетках с бромидом калия. Они должны полностью соответствовать спектрам стандартного образца. Для его испытания на подлинность используют также УФ-спектр поглощения в фосфатном буферном растворе (pH 7,4). Максимумы светопоглощения находятся при 238 и 326 нм.

Натрия кромогликат дает положительную реакцию на ион натрия, который обнаруживают по реакции с цинкуранилацетатом в уксуснокислой среде (образуется желтый кристаллический осадок). При добавлении к раствору натрия кромогликата в метаноле раствора 4-аминоантипирина через 5 мин появляется интенсивное желтое окрашивание.

Посторонние примеси (не более 1%) определяют методом ВЭЖХ. По МФ устанавливают наличие посторонних примесей методом ТСХ на пластинке с силикагелем Р-4, а также примеси оксалатов (спектрофотометрическим методом) после реакции с салицилатом железа (III) при длине волны 470 нм.

Количественное определение натрия кромогликата выполняют методом неводного титрования (МФ) в смеси пропиленгликоля, 2-пропанола и диоксана (25:5:30). Титрант — 0,1М раствор хлорной кислоты в диоксане. Конечную точку титрования устанавливают потенциометрическим методом. В максимуме при 326 нм выполняют количественное спектрофотометрическое определение натрия кромогликата.

Хранят натрия кромогликат в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре в плотно укупоренной таре.

Натрия кромогликат — противоаллергическое средство. В дозах по 0,02 г предупреждает приступ бронхиальной астмы (бронходилататор) в виде ингаляций (капсулы, порошок, аэрозоль). При пищевой аллергии принимают в виде капсул по 0,1 г внутрь. Применяют также при других формах аллергии.


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2019 год. Все права принадлежат их авторам!