Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ



 

К числу гетероциклических относят органические соединения, циклы которых включают, кроме атомов углерода, один или несколько других элементов. В образовании циклов могут принимать участие различные гетероатомы, но чаще всего — кислород, азот и сера.

Гетероциклические соединения широко распространены в природе. На их долю приходится около 50% природных веществ, в том числе отличающихся высокой биологической активностью (алкалоиды, витамины, ферменты, антибиотики). Многие из этих биологически активных веществ применяют в качестве лекарственных средств или исходных продуктов для их синтеза. Источниками биологически активных природных веществ, имеющих гетероциклическую структуру, служат продукты растительного и животного происхождения.

За счет гетероциклических соединений непрерывно пополняется число синтетических лекарственных веществ. Предпосылкой для этого является «родство» их строения с природными биологически активными веществами организма человека. Поэтому в настоящее время на долю гетероциклических соединений приходится более половины применяемых в медицине лекарственных веществ.

По химическому строению гетероциклические соединения очень разнообразны. Они различаются общим числом атомов в цикле, природой гетероатомов и их количеством в цикле.

По числу всех атомов в циклах гетероциклические соединения делят на трех-, четырех-, пяти-, шести- и семичленные, а по характеру гетероатомов — на азот-, кислород-, серосодержащие. Число этих гетероатомов может быть от одного до четырёх.

Классифицируют гетероциклические соединения на следующие группы.

Трехчленные гетероциклы с одним гетероатомом:

 

 

Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом:

 

 

Пятичленные гетероциклы с несколькими гетероатомами:

 

 

Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом:

 

 

Шестичленные гетероциклы с несколькими гетероатомами:

 

 

Семичленные гетероциклы с одним и двумя гетероатомами:

 

 

Молекулы гетероциклов могут содержать различные заместители. Известно также большое число систем, в которых гетероциклы конденсированы между собой и с другими ароматическими или гидроароматическими циклами. Конденсированные гетероциклические системы составляют структурную основу многих природных и синтетических лекарственных веществ.

Наличие гетероатомов в молекулах гетероциклических соединений обусловливает значительную лабильность их молекул по сравнению с другими органическими соединениями. Это особенно проявляется у гетероциклов с несколькими гетероатомами и при наличии различных заместителей в молекуле. Такие производные имеют наибольшую тенденцию к раскрытию цикла и рециклизации, а также к различного рода таутомерным превращениям.



Перечисленные особенности химической структуры имеют важное значение для синтеза и анализа гетероциклических соединений. Кроме того, есть все основания предполагать, что одной из основных причин высокой биологической активности многих гетероциклических соединений является особенность их химической структуры, обеспечивающая в широких пределах возможность перемещения электронов.

Лекарственные средства, имеющие гетероциклическую структуру, можно получить из природного сырья или синтетическим путем. Некоторые гетероциклические соединения выделяют из продуктов переработки каменноугольной смолы, содержащей пиридин и его гомологи, хинолин, изохинолин, акридин, индол и др. Древесная смола содержит метилфуран, фурфурол. Более сложные по химической структуре гетероциклические соединения представляют собой многие алкалоиды, витамины, ферменты, содержащиеся в растениях.

Способы синтеза гетероциклических соединений разнообразны. Их синтезируют из ряда алифатических производных путем замыкания цикла, превращения гетероциклов друг в друга (рециклизация), гидрирования ненасыщенных гетероциклических соединений до насыщенных, введения различных радикалов в простые по структуре гетероциклы или получения из них конденсированных систем.

Большинство методов синтеза основано на так называемой гетероциклизации, т.е. на образовании гетероцикла в результате замыкания в цикл одного или двух алифатических соединений. Такие реакции основаны главным образом на конденсации дикарбонильных соединений (альдегидов, карбоновых кислот) с аммиаком или алифатическими и ароматическими соединениями, содержащими в молекуле первичную ароматическую аминогруппу. Этот общий принцип использован для получения различных азотсодержащих гетероциклов, составляющих структурную основу многих синтетических и природных лекарственных веществ. Гетероциклические системы получают также из ароматических и гетероциклических соединений, содержащих в молекулах аминогруппы, путем конденсации их с карбонильными соединениями (альдегидами, кетонами).



 

ГЛАВА 51.

ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАНА

 

Производные 5-нитрофурана

Используемые в качестве лекарственных веществ, производные 5-нитрофурана имеют различные заместители в положении 2:

 

 

Из многочисленных синтезированных в 50-е годы XX века в Институте органического синтеза АН Латвии (С.А. Гиллер, К.К. Вентер, Р.Ю. Калнберг) производных нитрофурана в качестве химиотерапевтических средств наиболее широко применяют: нитрофурал (фурацилин), нитрофурантоин (фурадонин), фуразолидон, фуразидин (фурагин).

Исходный продукт синтеза производных 5-нитрофурана — фурфурол (a-фурилальдегид). Его получают из отходов деревообрабатывающей промышленности, а также из соломы, шелухи подсолнечника, коробочек хлопчатника путем обработки разведенной серной кислотой и отгонки с водяным паром. При этом происходит образование фурфурола из пентоз (моносахаридов) и пентозанов (полисахаридов), содержащихся в этом сырье.

Из фурфурола нитрованием получают 5-нитрофурфурол. Процесс этот наиболее экономичен при последовательном получении вначале диацетата 5-нитрофурфурола, который затем гидролизуется разведенной серной кислотой до 5-нитрофурфурола:

 

 

Дальнейший синтез основан на конденсации 5-нитрофурфурола с различными веществами, содержащими аминогруппу, по общей схеме:

 

 

Для синтеза нитрофурала на 5-нитрофурфурол действуют семикарбазида гидрохлоридом:

 

 

Фуразолидон синтезируют аналогично конденсацией 5-нитрофурфурола с 3-аминооксазолидоном-2:

 

При синтезе фуразидина, у которого иминная группа отделена от нитрофуранового фрагмента этиленовым радикалом, 5-нитрофурфурол вначале конденсируют с ацетальдегидом, а затем сочетают с 1-аминогидантоином:

 

 

Производные нитрофурана сходны по физическим свойствам (табл.51.1). Это желтые с зеленоватым оттенком кристаллические вещества, без запаха. Они очень мало растворимы или практически нерастворимы в воде и в этаноле (нитрофурал очень мало и медленно растворим), мало или умеренно растворимы в диметилформамиде, мало или очень мало — в ацетоне. Ввиду наличия не только нитро-, но и имидной группы, нитрофурал проявляет в растворах кислотные свойства и лучше других растворяется в щелочах. В кипящей воде нитрофурал растворим в соотношении 1:5000. Фуразидин выпускают также в виде растворимой в воде калиевой соли.

 

51.1. Свойства производных 5-нитрофурана

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Nitrofural— нитрофурал (Фурацилин) 5-нитрофурфурола семикарбазон Желтый или зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок без запаха. Т.пл. 230–236 °C
Nitrofurantoin— нитрофурантоин (Фурадонин) N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-1-аминогидантоин Порошок желтого или желтого с зеленым оттенком цвета. Т.пл. 258–263°C (с разложением)
Furazolidone— фуразолидон N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-3-аминооксазолидон-2 Желтый или желтый с зеленоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха. Т.пл. 253–258 °C (с разложением)
Furazidin— фуразидин (Фурагин) 1-[3-(5-нитро-2-фурил)-аллилиденамино]-гидантоин Порошок от желтого до оранжевого цвета без запаха

 

Для испытания подлинности используют ИК-спектры производных нитрофурана. Их спрессовывают в виде таблеток с бромидом калия и снимают спектры в области 1900-700 см–1. ИК-спектры должны полностью совпадать с ИК-спектрами ГСО. ИК-спектр нитрофурала имеет полосы поглощения при 971, 1020, 1205, 1250, 1587, 1724 см–1.

Используемые для испытаний производных 5-нитрофурана химические реакции основаны на их гидролитическом расщеплении, окислительно-восстановительных, кислотно-основных свойствах, образовании ацисолей (нитрогруппа).

Подлинность производных 5-нитрофурана устанавливают по цветной реакции с водным раствором гидроксида натрия. Структура образующихся продуктов находится в зависимости от условий проведения реакции, особенностей химического строения производных 5-нитрофурана, температуры, растворителя и концентрации реактива. Нитрофурал при использовании разбавленных растворов щелочей образует ацисоль, окрашенную в оранжево-красный цвет:

 

 

При нагревании нитрофурала в растворах гидроксидов щелочных металлов происходит разрыв фуранового цикла и образуется карбонат натрия, гидразин и аммиак. Последний обнаруживают по изменению окраски влажной красной лакмусовой бумаги:

 

 

Фуразидин после нагревания (2 мин) с 30%-ным раствором гидроксида натрия приобретает коричневое окрашивание.

Нитрофурантоин в разбавленных растворах щелочей при комнатной температуре образует в результате таутомерных превращений гидантоина ацисоль, окрашенную в темно-коричневый цвет:

 

 

Раствор фуразолидона в тех же условиях, но при нагревании, приобретает бурое окрашивание за счет разрыва лактонного цикла и образования ацисоли:

 

 

Эта реакция может быть использована для отличия нитрофурала от нитрофурантоина и фуразолидона.

Фуразолидон и нитрофурантоин можно отличить друг от друга по различной окраске продуктов взаимодействия с едкими щелочами в среде неводных растворителей основного характера, например диметилформамида. В качестве реактива используют водно-спиртовый раствор гидроксида калия. Нитрофурантоин при этом последовательно окрашивается в желтый, а затем в коричневато-жёлтый и светло-коричневый цвет. Фуразолидон приобретает красно-фиолетовое окрашивание, переходящее в темно-синее, а затем в фиолетовое или красно-фиолетовое.

Характерные цветные реакции, позволяющие отличать друг от друга производные 5-нитрофурана, дает спиртовый раствор гидроксида калия в сочетании с ацетоном: нитрофурал приобретает темно-красное окрашивание, нитрофурантоин — зеленовато-желтое, переходящее в бурое с выпадением бурого осадка, фуразолидон — постепенно появляющееся красное окрашивание, переходящее в бурое, фуразидин приобретает красное окрашивание с выпадением объемного красного осадка.

Нитрофурал, нитрофурантоин и фуразолидон идентифицируют с помощью общей реакции образования 2,4-динитрофенилгидразона (температура плавления 273 °C). Он выпадает в осадок при кипячении раствора лекарственного вещества в диметилформамиде с насыщенным раствором 2,4-динитрофенилгидразина и 2М раствора хлороводородной кислоты.

Раствор нитрофурала в диметилформамиде после добавления свежеприготовленного 1%-ного раствора нитропруссида натрия и 1М раствора гидроксида натрия дает красное окрашивание. Нитрофурантоин в этих условиях приобретает желтое, а фуразолидон (через 5 мин) — оливково-зеленое окрашивание.

Производные нитрофурана образуют в слабощелочной среде окрашенные нерастворимые комплексные соединения с солями серебра, меди, кобальта и других тяжелых металлов. При добавлении к раствору нитрофурантоина (в смеси диметилформамида и воды) 1%-ного раствора сульфата меди (II), нескольких капель пиридина и 3 мл хлороформа, после встряхивания хлороформный слой приобретает зеленое окрашивание. Комплексные соединения нитрофурала и фуразолидона в этих условиях не извлекаются хлороформом.

Окислительно-восстановительные реакции (образования «серебряного зеркала», с реактивом Фелинга) могут быть выполнены после щелочного гидролиза, сопровождающегося образованием альдегидов.

При испытаниях на чистоту устанавливают в производных 5-нитрофурана допустимое содержание посторонних примесей (от 0,4 до 1%). Испытания выполняют методом ТСХ, используя готовые хроматографические пластинки типа Силуфол УФ-254 или Силикагель Г, различные системы растворителей для восходящей хроматографии. Проявителем служит фенилгидразина гидрохлорид или УФ-свет при длине волны 254 нм. Сравнивают со свидетелями количество, величину и окраску пятен на хроматограммах. В фуразидине определяют отсутствие легко обугливающихся (при 250 °C) примесей.

Количественное определение проявляющего восстановительные свойства нитрофурала выполняют иодометрическим методом, основанным на окислении иодом в щелочной среде (для улучшения растворимости к навеске прибавляют хлорид натрия и смесь подогревают). Титрованный раствор иода в щелочной среде образует гипоиодит:

 

I2 + 2NaOH ® NaI + NaIO + H2O

 

Гипоиодит окисляет нитрофурал до 5-нитрофурфурола:

 

 

После окончания процесса окисления нитрофурала раствор подкисляют и титруют выделившийся избыток иода тиосульфатом натрия:

 

NaI + NaIO + H2SO4 ¾® I2 + Na2SO4 + H2O

 

I2 + 2Na2S2O3 ¾® 2NaI + Na2S4O6

 

Нитрофурантоин (по ФС) и фуразолидон, проявляющие слабые основные свойства, количественно определяют методом неводного титрования в диметилформамиде. Титруют 0,1 М раствором метилата натрия (индикатор тимоловый синий).

Известен способ определения нитрофурала броматометрическим методом, основанным на окислении гидразиновой группы в присутствии концентрированных кислот при температуре 80–90 °C:

 

[O]

H2N–NH2 ¾¾® N2­ + 2H2O

 

Фуразидин-калий количественно определяют ацидиметрически, титруя 0,01 М раствором хлороводородной кислоты (индикатор бромтимоловый синий).

Для установления подлинности и количественного определения нитрофурала используют УФ-спектры его 0,0006%-ных растворов в смеси диметилформамида с водой (1:50). Максимумы поглощения такого раствора в области 245-450 нм находятся при 260 и 375 нм, а минимум — при 306 нм. Максимумы второй полосы поглощения (365-375 нм) более специфичны для производных 5-нитрофурана, т.к. обусловлены наличием различных электронодонорных групп в положении 2 фуранового цикла. Количественное спектрофотометрическое определение выполняют при 375 нм и рассчитывают содержание с использованием стандартного образца нитрофурала.

Для испытания подлинности нитрофурантоина, фуразолидона и фуразидина используют УФ-спектры растворов в области 240-450 нм. Растворителем служит диметилформамид с водой или ацетатным буферным раствором. В этих условиях нитрофурантоин имеет максимумы поглощения при 266 и 367 нм; фуразолидон — максимумы при 260 и 367 нм и минимум — при 302 нм; фуразидин — максимумы при 292 и 396 нм. Количественное спектрофотометрическое определение фуразолидона выполняют при 367 нм (растворитель 0,5%-ный раствор диметилформамида в воде). Содержание рассчитывают по ГСО фуразолидона или по величине удельного показателя поглощения (750). Фуразидин количественно определяют при длине волны 396 нм (растворитель 0,6%-ный раствор диметилформамида в ацетатном буферном растворе). Расчёты выполняют по ГСО стандартного образца фуразидина.

Растворителем для УФ-спектрофотометрического определения может служить 50%-ный раствор серной кислоты, в котором нитрофурал, нитрофурантоин и фуразолидон имеют максимумы поглощения при 227 нм.

Количественное определение нитрофурала, нитрофурантоина и фуразолидона можно проводить фотоколориметрическим методом, основанным на использовании цветных реакций с едкой щелочью в различных растворителях.

Производные 5-нитрофурана хранят по списку Б в прохладном месте в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.

Нитрофурал назначают наружно для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов (в виде 0,02%-ных водных, 0,066%-ных спиртовых растворов и 0,2%-ной мази) и внутрь (по 0,1 г) для лечения бактериальной дизентерии. Нитрофурантоин назначают внутрь для лечения инфекционных заболеваний мочевых путей (по 0,1–0,15 г). Фуразолидон в тех же дозах менее токсичен и более активен. Назначают при смешанных инфекциях. Фуразидин применяют внутрь по 0,1-0,2 г и местно в виде глазных капель 1:13000, для промывания ран, ожогов и др. Фуразидин калия применяют при тяжелых инфекционно-воспалительных процессах. Вводят в виде 1%-ного раствора внутривенно.

 

Производные бензофурана

 

 

Бензофуран лежит в основе химической структуры двух лекарственных веществ, различных по фармакологическому действию — амиодарона и гризеофульвина (табл. 41.2).

Амиодарон — синтетическое антиангинальное и антиаритмическое средство. Гризеофульвин — антибиотик, продуцируемый различными видами плесневых грибов, в частности Penicillium nigricans griseofulvum. При биосинтезе накапливается в мицелии и ферментативном растворе, откуда извлекается экстракцией хлороформом. Экстракт упаривают, остаток экстрагируют горячим бензолом и перекристаллизовывают из этанола. Он проявляет противогрибковое действие.

Помимо бензофуранового ядра, в молекуле амиодарона имеется фенильный радикал с двумя атомами иода и две алифатические цепи (табл. 51.2). Основой химической структуры гризеофульвина является гетероциклическая система гризан, включающая 2,3-дигидробензофуран и конденсированный с ним (в положении 2) циклогексан:

 

 

51.2. Свойства лекарственных веществ, производных бензофурана

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Amiodarone— амиодарон (Кордарон) [2-бутил-3-бензофуранил]-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3,5-дииодфенил]кетона гидрохлорид Белый или почти белый кристаллический порошок. Т. пл. 159-163 °C
Griseofulvin— гризеофульвин 7-хлор-2’,4,6-триметокси-6’-метилгризен-2’-дион-3,4’ Белый или белый с кремоватым оттенком мелкодисперсный кристаллический порошок со слабым специфическим запахом. Т. пл. 218-224 °C. Удельное вращение от +355 до +366° (1%-ный раствор в диметилформамиде)

 

Амиодарон и гризеофульвин — белые или с желтоватым (кремоватым) оттенком кристаллические вещества. Амиодарон очень мало растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, легко растворим в метиленхлориде. Гризеофульвин практически нерастворим в воде и эфире, мало растворим в этаноле, ацетоне, бутилацетате, легко растворим в диметилформамиде.

Для испытания подлинности амиодарона и гризеофульвина используют ИК-спектроскопию, УФ-спектрофотометрию, а также методы ТСХ и ВЭЖХ. Сравнивают ИК-спектры испытуемых веществ и стандартных образцов, снятых в дисках с бромидом калия в области 4000-400 см–1 (амиодарон) или 3300-680 см–1 (гризеофульвин). Они должны полностью совпадать. С теми же стандартными образцами сравнивают УФ-спектры поглощения гризеофульвина в области 230-300 нм. Его растворы в этаноле должны иметь максимумы поглощения при 231 и 291 нм. Хроматограммы испытуемого и стандартного растворов амиодарона, полученные на пластинках силикагеля F254, не должны отличаться по расположению и интенсивности окраски основного пятна (в УФ-свете). Должны также совпадать времена удерживания амиодарона и его ГСО при выполнении анализа методом ВЭЖХ.

Для испытания подлинности используют цветные реакции. Раствор гризеофульвина в концентрированной серной кислоте под действием дихромата калия приобретает темно-красное окрашивание. Если поместить в пробирку амиодарон, прибавить дихромат калия и концентрированную серную кислоту, накрыть пробирку фильтровальной бумагой, смоченной раствором дифенилкарбазида в уксусной кислоте, то бумага окрашивается в фиолетово-красный цвет. Подлинность гризеофульвина устанавливают также по голубовато-сиреневому свечению нанесённого на фильтровальную бумагу его 1%-ного раствора в ацетоне, возникающему при облучении ртутно-кварцевой лампой. При нагревании до кипения спиртового раствора гризеофульвина с 0,2 г бисульфита натрия и 2 мл раствора гидроксида натрия появляется лимонно-желтое окрашивание. Тот же раствор после добавления концентрированной хлороводородной кислоты и порошка магния приобретает жёлтое окрашивание, переходящее в желто-коричневое. Окрашенное соединение извлекается амиловым спиртом.

Амиодарон испытывают на наличие хлорид-иона.

Для испытания на чистоту амиодарона используют различные методы. Наличие примеси иодидов определяют фотоколориметрическим методом по интенсивности поглощения испытуемого и стандартного растворов при длине волны 420 нм после действия раствором иодата калия в кислой среде. Примеси родственных по структуре соединений (не более 0,5%) и примесь (2-хлорэтил)-диэтиламина (не более 0,2%) определяют методом ТСХ. Остаточные растворители: ацетон (не более 0,5%), метиленхлорид (не более 0,01%) определяют методом ГЖХ с плазменно-ионизационным детектором.

Методом ВЭЖХ на хроматографе с УФ-детектором устанавливают наличие в гризеофульвине специфических примесей с относительными временами удерживания 0,56-0,57; 0,87-0,88 и 1,09-1,10. Подвижная фаза состоит из воды, ацетонитрила и ледяной уксусной кислоты (49:45:1). Детектируют при длине волны 291 нм. Суммарное содержание примесей не должно превышать 2%. При испытании на чистоту порошка гризеофульвина требуется микроскопический контроль с помощью окулярмикрометра, т.к. его активность повышается с увеличением степени дисперсности и достигает оптимального значения при размере кристаллов не более 4 мкм. Проводится также испытание на микробиологическую чистоту.

Количественное определение амиодарона (по НД) выполняют методом нейтрализации. Навеску растворяют в смеси этанола и 0,01 М раствора хлороводородной кислоты. Титруют с использованием потенциометра 0,1 М раствором натрия гидроксида. Объём титранта, пошедшего на титрование, устанавливают на потенциометрической кривой между двумя точками перегиба.

Количественное определение амиодарона и гризеофульвина можно выполнить методом ВЭЖХ. При определении гризеофульвина используют подвижную фазу вода-ацетонитрил-тетрагидрофуран (60:35:5). Детектируют при длине волны 254 нм, сравнивая со стандартным раствором гризеофульвина в метаноле.

Можно определить содержание гризеофульвина спектрофотометрическим методом (по МФ) при длине волны 291 нм, используя в качестве растворителя безводный этанол. Расчёты выполняют по величине удельного показателя поглощения (686). Известен фотоколориметрический метод, основанный на использовании цветной реакции со стабилизированной солью диазония из 4-амино-2’,5’-диметоксибензанилида. Описан люминесцентный способ определения гризеофульвина.

Хранят амиодарон и гризеофульвин по списку Б в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C, в хорошо укупоренной таре. Применяют амиодарон внутрь при хронической ишемии сердца с синдромом стенокардии и нарушением сердечного ритма в виде таблеток по 0,2 г или вводят внутривенно 5%-ный раствор. Гризеофульвин, являющийся фунгицидным средством, назначают внутрь в таблетках по 0,125 г или наружно в виде 2,5%-ного линимента (суспензии) для лечения больных дерматомикозами, вызванными патогенными грибами.

 

ГЛАВА 52.


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2019 год. Все права принадлежат их авторам!