Главная Обратная связь Поможем написать вашу работу!

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Синтетические аналоги эстрогенов нестероидной структуры



Вещества, обладающие эстрогенной активностью, были обнаружены не только среди стероидных, но и в ряду ароматических соединений, в частности, производных фенантрена, дифенильных производных и других. Предполагают, что эстрогенное действие зависит от наличия ароматических ядер в молекуле. Важная роль принадлежит гидроксильным и кетонным группам, способным образовывать водородные связи и взаимодействовать в организме с белками.

Большим преимуществом синтетических эстрогенов является доступность их синтеза ввиду несложности химической структуры. В медицинской практике применяют производные дифенилэтана и производные стильбена:

 

 

К производным дифенилэтана можно отнести гексэстрол (синэстрол), а к производным стильбена — диэтилстильбэстрол. В молекулах синтетических эстрогенов содержатся оксифенильные радикалы, которые присоединены в n-положении к цепи из шести углеродных атомов. Поэтому их можно рассматривать как производные гексана (гексэстрол) и гексена-3 (диэтилстильбэстрол).

Для проявления эстрогенного действия имеет значение расстояние между функциональными группами в молекуле. Установлено, что расстояние между гидроксильными группами (в положении 3 и 17) у эстрадиола равно 1,1 нм, у мезо-формы гексэстрола 1,2 нм, у транс-изомера диэтилстильбэстрола 1,22 нм. В то же время цис-изомер диэтилстильбэстрола, у которого расстояние между гидроксилами 0,75 нм, физиологически неактивен. Образование простых и сложных эфиров не снижает активности эстрогенов, но увеличивает продолжительность действия.

Синтез гексэстрола (синэстрола) впервые был осуществлен в 1937 г О. Ю. Магидсоном с сотр. (ВНИХФИ) из анетола, содержащегося в анисовом эфирном масле. Анетол подвергают действию бромоводородом:

 

 

Затем при взаимодействии анетолгидробромида и фенилмагнийбромида получают диметиловый эфир гексэстрола, который деметилируют:

 

 

Ввиду наличия двух асимметрических углеродных атомов гексэстрол может существовать в виде двух оптически деятельных dl-изомеров и мезо-изомера. Характерно, что d-изомер обладает в 500 раз, а l-изомер в 5000 раз меньшей активностью, чем мезо-изомер. Последний применяют в медицинской практике.



Физиологическая активность диэтилстильбэстрола находится в зависимости от цис-транс-изомерии. Транс-изомер более активен, чем цис-изомер. Поэтому в процессе синтеза на стадии получения диметилового эфира гексэстрола осуществляют его изомеризацию, используя различие растворимости изомеров в дихлорэтане.

 

47.10. Свойства синтетических аналогов эстрогенов

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Hexestrol— гексэстрол (Синэстрол) мезо-3,4-бис-(n-оксифенил)-гексан Белый или белый со слабым желтоватым оттенком порошок без запаха. Т. пл. 184–187°C
Diethylstilbestrol— диэтилстильбэстрол транс-3,4-бис-(n-оксифенил)-гексен-3 Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 168–174°C

 

Синтетические эстрогены гексэстрол и диэтилстильбэстрол по физическим свойствам представляют собой белые кристаллические порошки (гексэстрол может иметь желтоватый оттенок), без запаха (табл. 47.10). Практически нерастворимы в воде, легко растворимы в этаноле и эфире, мало растворимы в хлороформе. Гексэстрол мало растворим в персиковом и оливковом масле.

Для испытания подлинности ФС рекомендует ряд цветных реакций. Характерные окрашенные продукты образуются при взаимодействии с концентрированной серной кислотой. Так, при действии концентрированной серной кислотой на хлороформный раствор гексэстрола (в присутствии формалина) слой хлороформа окрашивается в вишнево-красный цвет. Раствор в концентрированной серной кислоте диэтилстильбэстрола имеет ярко-оранжевое окрашивание, постепенно исчезающее после разбавления водой.



Нагревание диэтилстильбэстрола с уксусной кислотой и ванилином с последующим добавлением хлороводородной кислоты, кипячением и прибавлением хлорамина (после охлаждения) приводит к возникновению синего окрашивания.

Гексэстрол можно обнаружить по образованию бромпроизводных. При действии бромной водой на его раствор в ледяной уксусной кислоте выделяется осадок тетрабромгексэстрола желтого цвета:

 

 

Диэтилстильбэстрол при выполнении той же реакции в присутствии жидкого фенола приобретает появляющееся при нагревании изумрудно-зеленое окрашивание.

Наличие незамещенных фенольных гидроксилов в молекулах можно обнаружить с помощью хлорида железа (III). Эту реакцию используют для идентификации диэтилстильбэстрола, спиртовые растворы которого окрашиваются в зеленый цвет, постепенно переходящий в желтый.

Идентифицировать гексэстрол можно используя реакцию нитрования. После добавления азотной кислоты и нагревания на водяной бане постепенно появляется жёлтое окрашивание:

 

 

Раствор диэтилстильбэстрола в ледяной уксусной кислоте после добавления фосфорной кислоты и нагревания на водяной бане приобретает интенсивное желтое окрашивание, которое почти исчезает при разбавлении ледяной уксусной кислотой.

ИК-спектр диэтилстильбэстрола, снятый после прессования в таблетках с бромидом калия, должен полностью совпадать с рисунком спектра, прилагаемым к ФС.

Для идентификации и количественного определения синтетических аналогов эстрогенов используют УФ-спектрофотометрию. Растворы в этаноле в области 230-350 нм у 0,005%-ного гексэстрола имеют максимум поглощения при 280 нм, минимум — при 247 нм и плечо от 283 до 287 нм, а 0,001%-ного диэтилстильбэстрола — максимум поглощения при 242 нм и плечо от 276 до 280 нм. Растворы в 0,1 М гидроксиде натрия в области 220-350 нм у 0,0005%-ного гексэстрола имеют максимумы поглощения при 242 и 295 нм, минимум — при 270 нм, а 0,0006%-ного диэтилстильбэстрола — один максимум поглощения при 262 нм.



Наличие посторонних примесей устанавливают методом ТСХ на пластинках со слоем силикагеля или на Силуфоле УФ-254 восходящим методом, используя систему растворителей: бензол-гексан-ацетон (гексэстрол) или хлороформ-метанол (диэтилстильбэстрол). Проявителем служит фосфорномолибденовая кислота. В диэтилстильбэстроле по величине оптической плотности (не более 0,5) 1%-ного раствора в этаноле при 325 нм определяют наличие примеси 4,4’-дигидроксистильбена и родственных эфиров.

Подтвердить подлинность и количественно определить синтетические эстрогены можно реакцией этерификации. При действии на гексэстрол и диэтилстильбэстрол уксусным ангидридом или бензоилхлоридом образуются диацетаты (дибензоаты), имеющие характерную температуру плавления.

Количественное определение гексэстрола и диэтилстильбэстрола основано на получении сложных эфиров (диацетильных производных) при нагревании с точно отмеренным количеством уксусного ангидрида (в присутствии пиридина). Избыток уксусного ангидрида, превратившийся в уксусную кислоту, оттитровывают 0,5 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин). Параллельно выполняют контрольный опыт с тем же количеством уксусного ангидрида.

Химизм этого процесса при определении гексэстрола:

 

 

Аналогичный процесс происходит при определении диэтилстильбэстрола. Количественно определить гексэстрол можно также обратным бромид-броматометрическим методом. По приведенной выше реакции бром, выделившийся за счет взаимодействия 0,1 М раствора бромата калия и бромида калия, осаждает гексэстрол в виде тетрабромпроизводного. Избыток титранта определяют иодометрическим методом.

Гексэстрол и диэтилстильбэстрол можно идентифицировать и фотометрировать по реакции азосочетания с диазотированной сульфаниловой кислотой. Образуется азокраситель за счет наличия в молекулах фенольных гидроксилов:

 

 

Аналогичная цветная реакция лежит в основе унифицированного способа качественного и фотоколориметрического определения гексэстрола и диэтилстильбэстрола в таблетках (В.Г. Беликов).

Синтетические эстрогенные препараты хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. По фармакологическому действию они близки к природным эстрогенным гормонам. При пероральном применении не разрушаются в желудочно-кишечном тракте, быстро всасываются. Назначают внутрь в виде таблеток по 1 мг и внутримышечно в виде масляных растворов 0,1%-ной и 2–3%-ной концентрации. Растворы высокой концентрации (2–3%-ные) назначают только при лечении злокачественных новообразований.

 


Просмотров 3928

Эта страница нарушает авторские права




allrefrs.ru - 2021 год. Все права принадлежат их авторам!