Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Андрогенные гормоны и их синтетические аналоги



Андрогенные гормоны вырабатываются мужскими половыми железами (тестикулами) в период половой зрелости. В химическом отношении эти вещества являются производными андростана:

 

 

В 1931 г. Бутенандт из мужской мочи выделил гормон андростерон, позже дегидроандростерон. Из ткани тестикул скота получен тестостерон, который в физиологическом отношении оказался в 10 раз активнее андростерона:

 

 

Промышленный синтез тестостерона может быть осуществлён из ацилированного дигидропрегненолона, полученного из холестерина (подобно кортизону) и путём микробиологического окисления и отщепления боковой цепи у b-ситостерина:

 

 

В 1936 г. было установлено, что действие тестостерона становится более длительным после этерификации жирными кислотами. Эфиры создают своеобразное депо в месте введения, из которого они постепенно всасываются, в то время как тестостерон довольно быстро выводится из организма почками. На этой основе был создан тестостерона пропионат, наиболее активный из исследованных эфиров и устойчивый при хранении.

Тестостерона пропионат получают этерификацией тестостерона пропионовым ангидридом при 110–114°C:

 

Полусинтетическим аналогом тестостерона является метилтестостерон, который можно синтезировать из дегидроэпиандростерона по схеме:

 

 

Тестостерон и его полусинтетические аналоги обладают способностью оказывать стимулирующее действие на синтез белков в организме (анаболический эффект). Анаболическое действие проявляют тестостерон, его эфиры, метилтестостерон. Однако у них этот эффект намного менее выражен, чем андрогенная активность. Метандриол (метиландростендиол), являющийся промежуточным продуктом синтеза метилтестостерона, проявляет слабую андрогенную и относительно более высокую анаболическую активность. Еще более избирательным анаболическим действием обладает метандиенон (метандростенолон).

 

47.6. Свойства андрогенных гормонов и их синтетических аналогов

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Testosterone Propionate— тестостерона пропионат андростен-4-ол-17b-она-3 пропионат Белый или с едва заметным желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т. пл. 118–123°C. Удельное вращение от +83 до +90° (1%-ный раствор в этаноле)
Methyltestosterone—метилтестостерон 17b-гидрокси-17a-метиландрост-4-ен-3-он Белый или со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок. Слегка гигроскопичен. Т.пл. 162–168°C. Удельное вращение от +79 до +85° (1%-ный раствор в этаноле)
Methandriole— метандриол (Метиландростендиол) 3b,17b-дигидрокси-17a- метиландрост-5-ена моногидрат Белый или с едва заметным желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т. пл. 199–206°C. Удельное вращение от –70 до –77° (1%-ный раствор в этаноле)
Metandienone— метандиенон (Метандростенолон) 17b-гидрокси-17a-метиландрост-1,4-диен-3-он Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т.пл. 163–170°C. Удельное вращение от 0 до ±5° (1%-ный раствор в хлороформе) или от +7 до +13° (2%-ный раствор в этаноле)

 



По физическим свойствам лекарственные вещества (табл. 47.6) представляют собой белые кристаллические порошки, допускается наличие слабого желтоватого оттенка. Они практически нерастворимы в воде, легко растворимы или растворимы (метандриол) в этаноле, очень легко или умеренно (метандриол) растворимы в хлороформе, умеренно (метандиенон, метилтестостерон) или легко (тестостерона пропионат) растворимы в эфире. Метилтестостерон растворим, а метандриол умеренно растворим в ацетоне. Тестостерона пропионат растворим в растительных маслах.

Наиболее достоверно подлинность лекарственных веществ можно подтвердить рекомендуемым ФС и МФ методом ИК-спектроскопии. ИК-спектр испытуемого вещества, снятый в вазелиновом масле в области 3700-400 см–1, должен иметь полное совпадение с полосами поглощения спектра ГСО или прилагаемого к ФС рисунка спектра.

Для испытания подлинности используют реакции образования сложных эфиров и других производных указанных веществ, которые имеют стабильную температуру плавления. Так, при действии уксусным ангидридом получают моноацетаты метилтестостерона (т.пл. 173–176 °C) и метандриола (т.пл. 174–180 °C):



 

Тестостерона пропионат и метилтестостерон, содержащие в положении 3 кетонную группировку, при действии гидроксиламином образуют оксимы с температурой плавления соответственно 166–171°C и 210–216°C. Оксим метилтестостерона образуется по схеме

 

 

Метандиенон идентифицируют по образованию гидразона (окрашенного в оранжево-красный цвет) при взаимодействии с 2,4-динитрофенилгидразином:

 

 

Аналогичную цветную реакцию даёт тестостерона пропионат с изониазидом (гидразидом изоникотиновой кислоты). Образуется окрашенный в жёлтый цвет изоникотиноилгидразон. Реакцию используют для фотоколориметрического определения лекарственных форм тестостерона пропионата.

Тестостерона пропионат можно идентифицировать по сложноэфирной группировке, используя реакцию омыления с последующей проверкой температуры плавления выделяющегося тестостерона (150–156°C):

 

Можно применить также реакцию образования окрашенной комплексной соли железа (III) и пропионогидроксамовой кислоты:

 

3CH3CH2CONHOH + FeCl3 ¾® (CH3CH2CONHO)3Fe3+ + 3HCl

 

С помощью этой реакции можно отличить тестостерона пропионат от лекарственных веществ, не являющихся эфирами.

Для испытания на подлинность применяют (ФС) цветную реакцию на стероидные соединения с концентрированной серной кислотой. Метилтестостерон и метандриол образуют при этом желто-оранжевое окрашивание с характерной зелёной флуоресценцией, а метандиенон — красное окрашивание. Подлинность тестостерона пропионата и метилтестостерона по МФ устанавливают с помощью ТСХ на адсорбенте кизельгур Р-1, в качестве проявителя используют раствор 4-толуолсульфоновой кислоты в этаноле. Метод ТСХ рекомендован ФС для испытания подлинности тестостерона пропионата путем сравнения с ГСО. В тех же условиях определяют примеси посторонних стероидов в четырёх указанных лекарственных веществах. Испытание выполняют на пластинках «Силуфол УФ-254», используя растворы анализируемых и стандартных образцов веществ-свидетелей (или ГСО) в хлороформе. Хроматограммы после высушивания просматривают в УФ-свете при 254 нм. Наличие допустимых количеств примесей (не более 1%) оценивают по совокупности величин и интенсивности пятен испытуемого лекарственного вещества и свидетеля. В метандиеноне устанавливают наличие примеси селена (не более 0,01%) методом сжигания в кислороде с последующей спектрофотометрией продукта взаимодействия селена с 3,3’-диаминобензидина тетрагидрохлоридом в толуольном извлечении при длине волны 413 нм.

Метод УФ-спектрофотометрии ФС и МФ рекомендуют для испытания подлинности и количественного определения андрогенных и анаболических лекарственных веществ. Растворы в этаноле имеют максимумы поглощения у тестостерона пропионата при длине волны 240 нм, метилтестостерона — при 241 нм, метандиенона — при 245 нм. В метандриоле определяют светопоглощающие примеси, измеряя оптическую плотность (не более 0,5) 0,5%-ного раствора испытуемого вещества в этаноле при длине волны 240 нм. В соответствии с требованиями ФС в максимумах поглощения выполняют спектрофотометрическое определение указанных лекарственных веществ, используя растворитель — этанол, который служит также раствором сравнения. Расчет содержания выполняют по удельному показателю поглощения (метилтестостерон — 540; метандиенон — 516) или по ГСО (тестостерона пропионат).

Метандриол количественно определяют (по ФС) поляриметрическим методом. Измеряют величину угла вращения спиртового раствора навески и рассчитывают содержание метандриола по величине удельного вращения.

Для надёжной идентификации андрогенных и анаболических стероидов были использованы 1H-ЯМР и масс-спектры. Выявлены химические сдвиги стандартных синглетных сигналов протонов C-18 и C-19, а также основные и характеристические ионы масс-спектров, полученных методом электронного удара. Для количественного определения применён также метод ВЭЖХ (Э. С. Матыев, А. П. Арзамасцев).

Андрогенные и анаболические стероидные лекарственные вещества хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги, под влиянием которых они могут постепенно разлагаться.

Тестостерона пропионат применяют как андрогенное лекарственное средство при климактерических, сосудистых и нервных расстройствах, а также для лечения рака молочной железы и яичников у женщин. Назначают его в виде 1%-ных или 5%-ных масляных растворов подкожно и внутримышечно. Метилтестостерон обладает аналогичным, но в 2–3 раза менее активным андрогенным действием. Он эффективен при приеме внутрь и подъязычном применении. Выпускают метилтестостерон в таблетках по 0,005 и 0,01 г. Метандиенон и метандриол обладают анаболическим действием, назначают их при нарушениях белкового обмена вследствие тяжелых травм, при коронарной недостаточности, язвенной болезни, инфаркте миокарда и т. д. Выпускают таблетки метандиенона по 0,005 г и метандриола по 0,25 г.


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2019 год. Все права принадлежат их авторам!