Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Кортикостероиды и их полусинтетические аналоги



 

Гормоны коркового слоя надпочечных желез (кортикостероиды) являются производными кортикостерона, структура которого включает углеводород прегнан:

 

 

По действию на организм кортикостероиды условно делят на две группы: минералокортикостероиды и глюкокортикостероиды. Первая из них активно регулирует минеральный обмен и слабо влияет на углеводный и белковый обмен. Вторая группа, наоборот, активно регулирует углеводный и белковый обмен и слабо влияет на минеральный. Из минералокортикостероидов наиболее широко применяют дезоксикортона ацетат, а из глюкокортикостероидов — кортизона ацетат, гидрокортизона ацетат, его полусинтетический аналог — преднизолон, а также галогенопроизводные преднизолона.

Источниками получения более 40 кортикостероидов служат надпочечные железы убойного скота. Исходными продуктами их синтеза могут быть природные вещества стероидной структуры (диосгенин, стигмастерин), а также холестерин, который считают предшественником кортикостероидов в организме.

Кортизон был выделен в 1936 г. из коры надпочечников одновременно Кендаллом и Винтерштейнером в США и Рейхштейном в Швейцарии. Трудность его синтеза состоит в том, что в природе отсутствуют доступные стероидные соединения, содержащие кетогруппу в положении 11. Ввести такую группу можно биохимическим окислением (с помощью грибков, дрожжей, актиномицетов и различных бактерий). Этот процесс позволяет вводить гидроксил в положения 9, 11, 14, 15, 16, 17, 21, причем в a- или b-конфигурации. Полный синтез кортизона был осуществлен в 1951 г. Вудвордом (США). Он включает около 30 стадий и ввиду сложности представляет только теоретический интерес.

В 1956 г. Н. Н. Суворовым с сотр. (ВНИХФИ) была показана возможность использования соласодина — аглюкона глюкоалкалоида из паслена птичьего (Solanum aviculare), сем. Пасленовых (Solanaceae) в качестве исходного продукта промышленного получения кортизона. Схема его состоит из нескольких этапов: выделения соласодина из растительного сырья; получения из него прегненолона, а затем прогестерона; микробиологического гидроксилирования прогестерона до 11a-оксипрогестерона; последовательного биохимического окисления 11a-оксипрогестерона и микробиологического гидроксилирования 11-дегидрокортикостерона до образования кортизона.

Схема синтеза кортизона из соласодина:

 

 

Лекарственные вещества гормонов коры надпочечников и их синтетических аналогов представляют собой белые кристаллы, имеющие желтоватый или кремоватый оттенок. Они практически нерастворимы в воде. Дезоксикортона ацетат и преднизолон умеренно растворимы в этаноле, а кортизона и гидрокортизона ацетаты очень мало в нём растворимы. Гидрокортизона ацетат мало растворим, а преднизолон очень мало растворим в хлороформе. Дезоксикортона ацетат и кортизона ацетат легко растворимы в хлороформе. Кортикостероиды и их аналоги являются правовращающими оптическими изомерами (табл. 47.2).



 

47.2. Свойства кортикостероидов и их полусинтетических аналогов

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Desoxycortone Acetate— дезоксикортона ацетат 21-ацетоксипрегн-4-ен-3,20-дион Белый или белый со слабым кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 155–160°C. Удельное вращение от +179 до +185° (1%-ный раствор в хлороформе)
Cortisone Acetate— кортизона ацетат 17a,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,11,20-триона 21-ацетат   Белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т. пл. 238–243°C (с разложением). Удельное вращение от +178 до +194° (0,5%-ный раствор в ацетоне)
Hydrocortisone Acetate— гидрокортизона ацетат 11b,17a,21-тригидроксипрегн-4-ен-3,20-диона 21-ацетат   Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т. пл. 218–222°C. Удельное вращение от +158 до +167° (1%-ный раствор в диоксане)
Prednisolone— преднизолон 11b,17a,21- тригидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион   Белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т. пл. 227–232°C (с разложением). Удельное вращение от +96 до +104° (1%-ный раствор в диоксане) или от +112 до +120° (1%-ный раствор в этаноле)

 



Химические свойства кортикостероидов определяются наличием a,b-ненасыщенной кетонной группировки в кольце А и a-кетольной группировки в боковой цепи кольца D. Кетогруппа и гидроксил в положении 11 из-за стерических препятствий довольно инертны (не образуют гидразонов, семикарбазонов, не ацилируются).

В испытаниях, рекомендуемых для оценки качества кортикостероидов и их аналогов, много общего. При нагревании на водяной бане смеси спиртового раствора кортикостероида и реактива Фелинга выпадает красно-оранжевый осадок. Реакция обусловлена восстановительными свойствами a-кетольной группировки, которая легко окисляется до карбоксильной:

 

 

В присутствии реактива Фелинга:

 

 

Восстанавливающие свойства a-кетольной группы лежат в основе реакции «серебряного зеркала», которое образуют ряд кортикостероидов (кортизона ацетат, гидрокортизон, преднизолон):

 

Кортикостероиды, содержащие a-кетольную группу (кортизон и его аналоги), дают цветную реакцию, основанную на окислении 0,5%-ным раствором хлорида трифенилтетразолия в этаноле в присутствии 10%-ного раствора гидроксида тетраметиламмония. Появляется красная окраска, обусловленная образованием формазана:

 

 

Реакцию используют для фотоколориметрического определения при длине волны 525 нм.

Кортикостероиды можно отличить друг от друга по реакции с концентрированной серной кислотой (табл. 47.3).

 

47.3. Результаты взаимодействия кортикостероидов

с концентрированной серной кислотой

Лекарственное вещество Окраска раствора Флуоресценция
Дезоксикортона ацетат Жёлтая (после добавления воды — фиолетовая) Красная (после нагревания до 80–90°C) Зеленовато-желтая окраска с красной флуоресценцией (после добавления этанола)
Кортизона ацетат Оранжевая (через 2 мин) Желтая (через 5 мин в УФ-свете)
Гидрокортизон Желтая, переходящая в красноватую (через 5 мин) Желто-зеленая, переходящая в зеленую (после добавления воды)
Преднизолон Зеленая, переходящая в красную Отсутствует

 

Известны и другие испытания на отдельные кортикостероиды. Раствор кортизона ацетата в этаноле, выпаренный досуха в вакууме, после нагревания до 70°C в течение 30 мин, с 1 М раствором гидроксида натрия приобретает желтое окрашивание, имеющее интенсивное поглощение при 370 нм (в отличие от преднизолона, который в тех же условиях приобретает лишь слабо-желтое окрашивание).

Кортикостероиды можно отличать друг от друга с помощью реакций на те или иные функциональные группы.

При нагревании на водяной бане спиртовых растворов лекарственных веществ с раствором фенилгидразина появляется желтое окрашивание. Реакция обусловлена образованием фенилгидразона (с кетонной группой в положении 3) и на примере кортизона ацетата происходит по схеме

 

 

Для идентификации лекарственных веществ, представляющих собой сложные эфиры, использована реакция получения ацетогидроксамовой кислоты, которая затем с солями железа (III) образует соединения, окрашенные в темно-вишневый (кортизона ацетат) или красно-коричневый (дезоксикортона ацетат) цвет:

 

 

Ацетильную группу можно обнаруживать после гидролиза кортизона и гидрокортизона ацетатов в спиртовом растворе гидроксида калия. Последующее прибавление концентрированной серной кислоты приводит к образованию этилацетата, имеющего характерный запах. Эта реакция рекомендована ФС для испытания на подлинность гидрокортизона ацетата:

 

 

2CH3COOK + H2SO4 + 2C2H5OH ¾® 2CH3COOC2H5 + K2SO4 + 2H2O

 

Для качественного и количественного анализа кортикостероидов и их аналогов используют спектрофотометрию в УФ-области. Расчёт содержания лекарственного вещества выполняют по удельному показателю поглощения или (преднизолон) по оптической плотности ГСО. В табл. 47.4 приведены условия, в которых ФС рекомендуют выполнять испытания на подлинность и спектрофотометрическое определение лекарственных веществ, производных кортикостероидов.

 

47.4. Условия спектрофотометрического определения кортикостероидов

  Лекарственное вещество   Растворитель Максимум поглощения, нм Удельный показатель поглощения
Дезоксикортона ацетат Этанол 430–450
Кортизона ацетат Этанол
Гидрокортизона ацетат Этанол
Преднизолон Метанол 400–430

 

Для установления подлинности и проведения испытаний на посторонние примеси ФС рекомендована также ИК-спектроскопия и метод ТСХ. Так, для испытания подлинности преднизолона рекомендовано снимать ИК-спектр в вазелиновом масле в области от 3 700 до 400 см–1 и сравнивать его с прилагаемым к ФС рисунком спектра.

Методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 или Сорбфил устанавливают во всех лекарственных веществах наличие примесей посторонних стероидов. На пластинку помимо испытуемого раствора наносят стандартные образцы различных количеств стероидов, примеси которых обнаруживают. В состав подвижной фазы входят метиленхлорид, метанол, хлороформ, вода в различных соотношениях. Обнаружение пятен проводят в УФ-свете с длиной волны 254 и 365 нм. Проявителем может также служить фосфорномолибденовая кислота. Суммарное содержание примесей не должно превышать 2-4%.

Идентифицировать и определить содержание дезоксикортона ацетата спектрофотометрическим методом можно с помощью реакции, основанной на взаимодействии с гидразином изатина. Оптическую плотность образовавшегося гидразона измеряют в среде диоксана при длине волны 445 нм.

Методики фотоколориметрического определения гидрокортизона ацетата и других 3-кетостероидов основаны на использовании в качестве реактивов на кетогруппу при C-3 стероидного цикла: фенилгидразина, 4-аминоантипирина, изониазида, боргидрида натрия.

Микроколоночную ВЭЖХ применяют для идентификации и испытаний на чистоту ряда кортикостероидов: дезоксикортона ацетата, кортизона ацетата, преднизона ацетата и преднизолона. Для анализа используют отечественный прибор "Миллихром" с УФ-детектором при 238 нм. Количественное содержание примесей устанавливают методом внутренней нормализации. Метод ВЭЖХ в прямофазном и обращённофазном вариантах использован для количественного определения гидрокортизона ацетата и преднизолона в мазях. Для анализа на прямой фазе используют смесь хлороформ-метанол (93:3), на обратной — метанол.

Лекарственные препараты кортикостероидов хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света.

Дезоксикортона ацетат, являющийся минералокортикостероидом, применяют при болезни Аддисона, миастении, астении, общей мышечной слабости и других заболеваниях. Вводят внутримышечно в виде масляных растворов от 0,005 г 3 раза в неделю до 0,01 г ежедневно. Лекарственные препараты глюкокортикостероидов оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, антиаллергическое и антитоксическое действие. Их применяют для лечения ревматизма, различных форм полиартрита, бронхиальной астмы, кожных и различных аллергических заболеваний. Кортизона ацетат назначают внутрь по 0,1–0,2 г в сутки, гидрокортизон — в виде 25%-ной суспензии в полость суставов. Преднизолон по характеру действия аналогичен кортизону, но более активен. Поэтому его высшие дозы: разовая 0,015 г, суточная 0,1 г (внутрь). Для местного применения при глазных и кожных заболеваниях выпускают 0,5–1%-ные гидрокортизоновую и 0,5%-ную преднизолоновую мазь.

В результате исследования влияния галогенов, введенных в молекулу кортикостероидов, на их фармакологическую активность были синтезированы моно- и дифторпроизводные преднизолона. Они содержат в положении 9 один атом фтора — дексаметазон (Dexamethasone), триамцинолон (Triamcinolone) или в положениях 6 и 9 два атома фтора — флюметазона пивалат (Flumethasone Pivalate) и флюоцинолона ацетонид (Fluocinolone Acetonide):

 

 

Введение атома фтора в положение 9a осуществляют действием фтороводорода, а образование двойной связи в положения 1-2 — микробиологическим путём.

По физическим свойствам указанные лекарственные вещества сходны с рассмотренными кортикостероидами. В основе способов их испытаний на подлинность, чистоту и количественного определения лежат методы ИК- и УФ-спектрофотометрии, ТСХ, ВЭЖХ. Широкие исследования в области стандартизации и создания новых лекарственных форм синафлана, других кортикостероидов проведены на кафедре фармхимии Пятигорской фармацевтической академии (М. В. Гаврилин).

Фторпроизводные отличаются более активным, чем у преднизолона, противовоспалительным, антиаллергическим действием. Они высокоэффективны при местном применении. Дексаметазон в 35 раз активнее кортизона. Дексаметазон назначают внутрь до 0,002–0,003 г, а триамцинолон до 0,01–0,02 г в сутки. Флюметазона пивалат и флюоцинолона ацетонид применяют в виде 0,02–0,025%-ных мазей, кремов, эмульсий.


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2019 год. Все права принадлежат их авторам!