Антикоагулянты прямого действия. Антикоагулянтами прямого действия называют такие препараты, которые оказывают непосредственное влияние на активность циркулирующих в крови факторов

Антикоагулянтами прямого действия называют такие препараты, которые оказывают непосредственное влияние на активность циркулирующих в крови факторов свертывания. Общим свойством применяемых в настоящее время прямых антикоагулянтов считают их способность тормозить ферментативную активность тромбина, который имеет большое значение в тромбообразовании

Фармакокинетика. Биодоступность гепарина натрия невысока, на нее влияют множество факторов (взаимодействие с белками плазмы, захват клетками эндотелия и макрофагами, активность тромбоцитов). Препарат не проникает через плаценту и в молоко. Подвергается биотрансформации в печени и почках до низкомолекулярных фрагментов. В неизмененном виде элиминируется почками только при внутривенном введении в больших дозах.. Низкомолекулярные гепарины выводятся медленнее обычного гепарина натрия и характеризуются более длительным периодом полувыведения, а следовательно, действуют дольше, что обусловливает меньшую кратность применения (1-2 раза в сутки).

Фармакодинамика. Антикоагулянтный эффект гепарина натрия обусловлен связыванием с антитромбином III и образованием комплекса, который в первую очередь инактивирует тромбин. Препарат подавляет также X, IX, VII и другие факторы свертывания крови. Ингибирование тромбина сопровождается гипокоагуляцией (подавляется переход фибриногена в фибрин и увеличивается АЧТВ). Ингибирование протромбиназы (фактор Х) в основном проявляется антитромботическим действием. Ингибируя медиаторы воспаления (гистамин, серотонин, калликреин), гепарин натрия оказывает противовоспалительное действие.

Гепарин натрия - естественный прямой антикоагулянт, состоящий из цепей сульфатированных гликозаминогликанов различной длины и молекулярной массы. От длины цепей зависят биологические эффекты гепарина натрия. Различают следующие группы этих цепей:

· фракции, состоящие из ди- и тетрасахаридов, которые лишены сродства к антитромбину III и не обладают антикоагулянтным действием, но оказывают влияние на некоторые другие процессы;

· фракции с молекулярной массой 1700-5400 Да, характеризующиеся высокой способностью в комплексе с антитромбином III инактивировать фактор Х и в более слабой степени - тромбин; эти фракции составляют основу низкомолекулярных гепаринов;

· крупномолекулярные фракции (молекулярная масса от 5400 до 24 000 Да), обладающие в комплексе с антитромбином III преимущественно антитромбиновым и антикоагулянтным действиями, но значительно более слабым ингибирующим влиянием на фактор Х.

Гепарин вырабатывается тучными клетками, расположенными во всех тканях организма, наибольшая их концентрация отмечена в легких и печени. Наиболее широко используют натриевую и кальциевую (кальципа-рин®, гепарибене®) соли гепарина.

Оптимальный метод лечебного применения гепарина натрия - длительная внутривенная инфузия.

С профилактической целью малые дозы гепарина натрия вводят подкожно (в область живота).

К низкомолекулярным гепаринам относят далтепарин натрия (фрагмин*), надропарин кальция (фраксипарин*) и эноксапарин (клексан*).

НМГ вводят подкожно - в область живота кнаружи от краев прямых мышц ниже уровня пупка.

Побочные эффекты. Самое частое осложнение гепаринотерапии - кровотечение. Риск возникновения кровотечений повышен у пожилых лиц, больных почечной или печеночной недостаточностью, а также при одновременном назначении с ацетилсалициловой кислотой и тромболитическими препаратами. Лечение гепарином натрия необходимо проводить под обязательным контролем коагулограммы (АЧТВ) в условиях стационара, в то время как назначение НМГ более безопасно с точки зрения развития кровотечений и не требует контроля АЧТВ. Препараты этой группы можно применять в амбулаторной практике.

При применении гепарина натрия возможно развитие тромбоцито-пении.

Из других осложнений гепаринотерапии следует отметить остеопороз, который становится диагностируемым при длительном применении препарата (более 2-4 нед), алопецию, аллергические реакции, повышение активности аминотрансфераз.

Противопоказания. Внутреннее кровотечение, геморрагический диатез, нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу или хирургическое вмешательство на головном и спинном мозге, мочеполовых путях в последние 2 мес, неконтролируемая АГ, тяжелая почечная или печеночная недостаточность, варикозное расширение вен пищевода, подозрение на расслаивающую аневризму аорты или острый панкреатит, острый перикардит.