Главная Обратная связь Поможем написать вашу работу!

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Лекарственные взаимодействия



Как я уже указывал выше, комбинация бета-блокаторов с другими антиаритмическими препаратами потенциально опасна. Впрочем, это проблема всех групп антиаритмических препаратов.

Среди антигипертензивных (гипотензивных) препаратов запрещено лишь сочетание бета-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов из группы верапамила и дилтиазема. Это связано с повышенным риском кардиальных осложнений, поскольку все указанные препараты действуют на сердце, уменьшают силу сокращений, ЧСС и проводимость.

 

Передозировка бета-адреноблокаторов

Симптомы передозировки бета-блокаторов:

· резкая брадикардия (ЧСС ниже 45 в минуту),

· головокружение вплоть до потери сознания,

· аритмия,

· акроцианоз (посинение кончиков пальцев),

· если бета-блокатор жирорастворим и проникает в головной мозг (например, пропранолол), то могут развиться кома и судороги.


Помощь при передозировке бета-блокаторов зависит от симптомов:

· при брадикардииатропин (блокатор парасимпатического воздействия), β1-стимуляторы (добутамин, изопротеренол, дофамин),

· при сердечной недостаточностисердечные гликозиды и мочегонные,

· при низком АД (гипотонии ниже 100 мм рт. ст.) — адреналин, мезатон и др.

· при бронхоспазмеаминофиллин (эфуфиллин), изопротеренол.

 

Интересно знать

При местном применении (закапывании в глаза) бета-блокаторы уменьшают образование и секрецию водянистой влаги, что снижает внутриглазное давление. Местные бета-блокаторы (тимолол, проксодолол, бетаксолол и др.) используются для лечения глаукомы (заболевание глаз с постепенным сужением полей зрения из-за повышенного внутриглазного давления). Возможно развитиесистемных побочных эффектов, обусловленных попаданием антиглоукомных бета-блокаторов по слёзно-носовому каналу в нос и оттуда в желудок с последующим всасыванием в ЖКТ.

Бета-блокаторы учитываются как возможный допинг и спортсменами должны использоваться с серьезными ограничениями.

 

Дополнение про Кораксан

В связи с частыми вопросами в комментариях по поводу препарата Кораксан (ивабрадин) выделю его сходства и различия с бета-блокаторами. Кораксан блокирует If-каналы синусового узла и потому НЕ относится к бета-адреноблокаторам.



  Кораксан (ивабрадин) Бета-блокаторы
Влияние на возникновение импульсов в синусовом узле Да, подавляет Да, подавляют
Влияние на ЧСС Снижает ЧСС при синусовом ритме Снижают ЧСС при любом ритме
Влияние на проведение импульсов по проводящей системе сердца Нет Замедляют проведение
Влияние на сократимость миокарда Нет Снижают сократимость миокарда
Способность предупреждать и лечить аритмии Нет Есть (применяются для профилактики и лечения многих аритмий)
Антиангинальный (противоишемический) эффект Да, используется в лечении стабильной стенокардии Да, используются в лечении любой стенокардии (при отсутствии противопоказаний)
Влияние на уровень АД Нет Снижают АД и часто применяются для лечения гипертензии

Таким образом, кораксан используется для урежения синусового ритма при нормальном (слегка сниженном) АД и отсутствии аритмий. Если АД повышенное или есть сердечные аритмии, нужно использовать бета-блокаторы. Разрешено сочетание кораксана с бета-блокаторами.

 

50. Нитраты. Классификация. Механизм действия. Фармакодинамика, фармакокинетика. Показания, противопоказания, побочные эффекты. Возможные взаимодействия с препаратами других групп. Фармакологическая группа - Нитраты и нитратоподобные средства



Препараты подгрупп включены. Исключить

Препаратов - 697 , торговых названий - 82

Описание

Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, в т.ч. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.

Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы — тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.



Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта. Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.

Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню АД, измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ, а также по субъективной переносимости.

Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект — постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам — состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия. Толерантность может появляться сразу после приема нескольких доз препарата и в этом случае обозначается как тахифилаксия. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. Предложены способы прерывистого применения нитратов: назначение изосорбида динитрата не 4, а 2 раза в день — утром и днем, чтобы каждые сутки в течение 8–12 ч нитраты отсутствовали в крови. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая период, свободный от действия препарата. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов — донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.

 

51. Сердечные гликозиды. Классификация. Механизм действия. Фармакодинамика, фармакокинетика. Показания, противопоказания, побочные эффекты. Возможные взаимодействия с препаратами других групп. Сердечные гликозиды — это сложные органические соединения растительного происхождения, оказывающие избирательное тонизирующее действие на сердце. Растения, содержащие сердечные гликозиды, издавна применяли в народной медицине. Среди них хорошо известны наперстянка, строфант, ландыш, горицвет, желтушник и др. Многие из этих растений были изучены еще в XIX веке отечественными учеными: В. В. Пеликаном, Н. А. Бубновым, И. П. Богоявленским, Н. Я. Чистовичем и др.

Изучение структуры сердечных гликозидов показало, что их молекулы состоят из сахаристой части (гликона) и агликона (ге-нина). Агликон имеет стероидную структуру. Специфическое кар-диотоническое действие сердечных гликозидов обусловлено наличием в их молекуле агликонов.

В настоящее время из растений, содержащих сердечные гликозиды, готовят галеновые, новогаленовые препараты, а также выделяют чистые гликозиды в кристаллическом виде.

Добываемые из различных растений сердечные гликозиды сходны по химическому строению и механизму действия. Различия между ними касаются скорости наступления эффекта и его продолжительности, их способности всасываться при приеме внутрь и кумулйровать в организме.

Хорошо растворимые в воде гликозиды (строфантин, конвал-лятоксин и др.) плохо всасываются слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта (1-3 % принятой дозы), поэтому их вводят внутривенно (лучше с изотоническим раствором натрия хлорида или глюкозы). Липидорастворимые гликозиды наперстянки, принятые внутрь, практически полностью всасываются в кровь.

В крови гликозиды вступают в связь с белками. Инактивация гликозидов происходит главным образом в печени, а выводятся они из организма почками. Продолжительность действия гликозидов и их способность к кумуляции обусловлены прочностью фиксации тканями и скоростью инактивации. В зависимости от продолжительности действия и кумулятивных свойств гликозиды можно разделить на три группы:

1) гликозиды длительного действия с выраженными кумулятивными свойствами (препараты наперстянки, особенно дигитоксин);

2) гликозиды средней продолжительности действия с умеренными кумулятивными свойствами (дигоксин, целанид, гликозиды горицвета);

3) гликозиды быстрого, непродолжительного действия со слабо выраженными кумулятивными свойствами (строфантин, кон-валлятоксин, коргликон и др.).

Все сердечные гликозиды вызывают сходные изменения сердечной деятельности.

Наиболее ценным свойством гликозидов является усиление сокращений сердца при его недостаточности (кардиотоническое действие).

Таблица 14

Действие сердечных гликозидов на основные функции сердца

 

Основные виды действия Направленность действия Характеристика эффекта
1. Кардиотоническое (инотроп-ное) положительное — усиление систолы, — повышение тонуса сердечной мышцы
2. Частота сокращений (хроно-тропное) отрицательное — урежение ритма сердечных сокращений
3. Проведение импульсов по проводящей системе сердца (дромо-тропное) отрицательное — угнетение проводящей системы сердца
4. Возбудимость миокарда (6ат~ мотропное действие) положительное — снижение порога возбудимости миокарда

В основе кардиотонического действия гликозидов лежат сложные биохимические изменения в сердечной мышце, направленные на нормализацию нарушенного энергетического и электролитного обмена. В частности, гликозиды способствуют накоплению гликогена в миокарде, а также усвоению АТФ и креатинфос-фата, которые являются главными источниками энергии мышечных сокращений. Кроме того, гликозиды способствуют уменьшению содержания ионов калия и увеличению содержания ионов кальция в мышечных клетках сердца, что приводит к усилению сокращения мышечных волокон.

Характерное влияние гликозидов на сердце связано главным образом с наличием в молекуле агликона. Сахаристая часть молекулы (гликон) влияет на степень растворимости, проницаемости через клеточные мембраны, способность связываться с белками крови.

Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов объясняют их ингибирующим влиянием на транспортную Na+, К+-, АТФ-азу мембран мышечных клеток. Это приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению ионов калия. При этом возрастает поступление в клетку ионов кальция и освобождение ионов кальция из саркоплазматической сети. Свободные ионы кальция взаимодействуют с тропонино-вым комплексом и устраняют его тормозящее влияние на сократительные белки кардиомиоцитов. Таким образом, создаются оптимальные условия для взаимодействия актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда.

Важным фактором в механизме кардиотонического действия гликозидов является то, что усиление сердечных сокращений не сопровождается существенным увеличением потребления кислорода (рис. 39). В этом отношении сердечные гликозиды принципиально отличаются от кардиостимулирующих средств (например адреналина), которые резко усиливают потребление кислорода и вызывают истощение энергетических запасов сердечной мышцы.

Вторым ценным свойством сердечных гликозидов является их способность уменьшить частоту сердечных сокращений. При недостаточности сердца частота его сокращений, как правило, увеличена. Урежение сердечных сокращений происходит за счет удлинения диастолы, т. е. периода сердечного отдыха, что благотворно сказывается на восстановлении силы сердечных сокращений. Механизм этого действия можно объяснить рефлекторным возбуждением блуждающего нерва.

таким образом, способность гликозидов усиливать систолу (систолическое действие) и увеличивать диастолу (диастолическое действие) является главным фактором благотворного их действия при сердечно-сосудистой недостаточности. Это ведет к улучшению общего кровообращения, уменьшению застойных явлений, одышки, устранению отеков, улучшению функции всех органов (табл. 15).

Кроме отмеченных выше основных свойств, сердечные гликозиды способны также тормозить проведение импульсов по прово-

Таблица 15

Действие сердечных гликозидов при сердечной недостаточности

 

Состояние функций при сердечной недостаточности Характер действия сердечных гликозидов
1. Ослабление систолы усиление
1. Уменьшенная диастола увеличение, удлинение
3. Пониженный тонус сердечной мышцы повышение
4. Уменьшенный ударный и минутный объем сердца увеличение
5. Чрезмерное потребление кислорода сердечной мышцей уменьшение до нормы
6. Замедленная скорость кровообращения увеличение
7. Повышенное венозное давление понижение
8. Нарушение функций внутренних органов нормализация

дящей системе сердца и повышать возбудимость и автоматизм миокарда. Эти явления особенно выражены при передозировке и кумуляции. При назначении терапевтических доз гликозидов некоторое замедление проводимости импульсов может оказаться полезным, например, при некоторых формах аритмий. Однако в токсических дозах гликозиды вызывают полную блокаду проведения импульсов между предсердиями и желудочками, а в результате повышения возбудимости сердца — экстрасистолы (внеочередные сокращения).

Сердечные гликозиды широко используются для лечения острой и хронической сердечной недостаточности. В острых случаях недостаточности сердца (инфаркт миокарда, шок, интоксикация, отек легких и т. д.) вводят внутривенно гликозиды быстрого и сильного действия: строфантин, конваллятоксин, коргликон и др. При хронической сердечной недостаточности показаны препараты длительного действия с постепенно нарастающим эффектом — дигоксин, целанид, дигиток-с и н.

Отравление сердечными гликозидами наблюдается при передозировке и кумуляции. Резко замедляется пульс (брадикардия), появляется тошнота, рвота, возникает аритмия (экстрасистолы, тахикардия), падает артериальное давление. Смерть наступает от остановки сердца. Для оказания помощи назначают калия хлорид, препараты, связывающие ионы кальция (ЭДТА), а также противоаритмические средства, унитиол и др.

Биологическая стандартизация сердечных гликозидов. Содержание сердечных гликозидов в растительном сырье может колебаться в широких пределах в зависимости от климатических условий, сбора, условий хранения, сушки и т. п. Поэтому периодически проводят определение активности лекарственных растений и препаратов, содержащих сердечные гликозиды. Количественная оценка активности гликозидных препаратов производится на лягушках (реже на кошках). Такой метод называется биологической стандартизацией и состоит в определении наименьшей дозы препарата, вызывающей остановку сердца. Активность испытуемого препарата сравнивают со стандартным и выражают в лягушинных (ЛЕД) или кошачьих (КЕД) единицах действия.

Кардиотонические средства «негликозидной» структуры. Известные кардиостимуляторы — [3,-адреномиметики (добутамин) и дофамин вызывают нежелательную тахикардию. Поэтому продолжаются интенсивные поиски синтетических кардиотонических средств, не вызывающих тахикардии, аритмии и изменений артериального давления. Желательно также, чтобы они не повышали потребление кислорода миокардом и улучшали коронарное кровообращение. С этой целью предложены амринон и мил-р и н о н. По механизму действия и структуре они отличаются от сердечных гликозидов и катехоламинов.

В основе механизма действия этих препаратов лежит способность ингибировать фосфодиэстеразу, в результате чего происходит накопление в клетках миокарда циклического АМФ, активация протеинкиназы, увеличение поступления ионов кальция и активация сократительных белков. Определенное значение в положительном инотропном эффекте амринона и его аналогов имеет блокада аденозиновых (А,) рецепторов.

ПРЕПАРАТЫ

Дигитоксин (Digitoxinum)

Назначают внутрь в таблетках по 0,0001 г (0,1 мг) и ректально в суппозиториях по 0,00015 г при хронической сердечной недостаточности.

Высшие дозы: разовая — 0,0005 г, суточная — 0,001 г.

Форма выпуска: таблетки по 0,0001 г и суппозитории по 0,00015 г.

Хранение: список А; в прохладном, защищенном от света месте.

Дигоксин (Digoxinum)

Назначают внутрь по 0,001—0,00125 г и внутривенно по 1—4 мл 0,025 %-ного раствора (вводят медленно с раствором глюкозы) при острой и хронической недостаточности сердца.

Высшая суточная доза внутривенно: 0,0015г(5 мл 0,025 %-ного раствора).

Форма выпуска: таблетки по 0,00025 г, ампулы по 2 мл 0,025 %-ного раствора.

Хранение: список А; в защищенном от света месте.

Целанид (Celanidum), изоланид, ланатозид С

Назначают внутрь по 0,00025-0,0005 г (0,25-0,5 мг) или по 10-25 капель 0,05 %-ного раствора и внутривенно по 1—2 мл 0,02 %-ного раствора (вводят с раствором глюкозы медленно) при острой и хронической недостаточности кровообращения.

Высшие дозы внутрь: разовая — 0,0005 г, суточная — 0,001 г в вену; разовая — 0,0004 г, суточная — 0,0008 г.

Форма выпуска: таблетки по 0,00025 г, флаконы по 10 мл 0,05 %-ного раствора, ампулы по 1 мл 0,02 %-ного раствора.

Хранение: список А; в защищенном от света месте.

Строфантин К (Strophanthinum К) и К-строфантин

Вводят внутривенно по 0,5—1 мл 0,05 %-ного раствора (с изотоническим раствором хлорида натрия или глюкозы, вводят очень медленно) при острой сердечной недостаточности.

Высшие дозы: разовая — 0,0005 г, (0,5 мг), суточная — 0,001 г (1 и 2 мл 0,05 %-ного раствора).

Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,05 %-ного раствора.

Хранение: список А.

Медилазид (Medilasidum)

Получен путем метиалирования дигоксина. Применяют при хронической сердечной недостаточности.

Форма выпуска: таблетки по 0,0001 г.

Хранение: список А.

Коргликон (Corglyconum)

Вводят внутривенно по 0,5—1 мл 0,06 % при сердечной недостаточности.

Высшие дозы: разовая — 1 мл 0,06 %-ного раствора; суточная —

2 мл.

Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,06 %-ного раствора.

Хранение: список Б; в защищенном от света месте.

Трава горицвета (Herba Adonidis vernalis)

Назначают внутрь настой травы горицвета (1:30) по 1 ст. ложке, а также экстракт горицвета сухой в таблетках «Адонис-бром» при хронических заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

 

52. Антиаритмические средства. Классификация. Механизм действия. Фармакодинамика, фармакокинетика. Показания, противопоказания, побочные эффекты. Возможные взаимодействия с препаратами других групп. Противоаритмическими (антиаритмические средства) препаратами называются лекарственные препараты, предупреждающие возникновение аритмий или купирующие их. Принцип блокады ионных каналов при лечении аритмий был положен в основу классификации антиаритмических средств, предложенной V. Williams и модифицированной D. Harrison et al. (1979), в которой главными антиаритмическими препаратами признаются блокаторы Na+-, Са2+- и К*-каналов, а из модуляторов функции рецепторного аппарата сердца в классификацию введены бета-адреноблокаторы. Классификация[Править] I. Мембраностабилизаторы. IA. Хинидин, новокаинамид, этмозин, аймалин, дизопирамид (ритмилен). IB. Местные анестетики (лидокаин, тримекаин, пиромекаин), а также мексилетин и дифенин. IC. Этацизин, пропафенон, флекаинид (тамбокор), энкаинид, лоркаинид. II. бета-Адреноблокаторы (анаприлин, атенолол, метопролол и др). III. Препараты, замедляющие реполяризаиию (амиодарон, соталол). IV. Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты ионов кальция) — верапамил, галопамил, дилтиазем. В последнее время выделяют класс V— брадикардитические антиаритмические средства, к которому относят препараты, избирательно блокирующие кальциевые каналы пейсмекерных клеткок синусового и атриовентрикулярного узлов — брадизол, ивабрадин, затебрадин. Различные группы антиаритмических средств и отдельные препараты различаются по влиянию на эти процессы. Препараты класса I (мембраностабилизаторы) подгруппы IA и 1С (в большей степени) в основном подавляют транспорт ионов натрия через "медленные" натриевые каналы клеточных мембран. Препараты подгруппы IB незначительно влияют на ток натрия, увеличивая проницаемость мембран для ионов калия. Антиаритмические средства класса IA со средней активностью (хинидина сульфат, этмозин, новокаинамид и др.) блокируют натриевые каналы во время деполяризации, калиевые и кальциевые — во время реполяризации, снижают максимальную скорость деполяризации, повышают порог возбудимости, замедляют проводимость по пучку Гиса и волокнам Пуркинье и восстановление реактивности мембран кардиомиоцитов. Препараты класса IB (лидокаин, мексилетин, дифенин и др.) обладают минимальным влиянием на натриевые каналы, они ускоряют процесс реполяризации. Средства, относящиеся к классу 1С (этацизин, флекаинид, энкаинид, пропафенон) блокируют натриевые каналы, связываясь с ними во время деполяризации, в отличие от препаратов IA и IB класов. Именно это свойство определяет их очень высокую антиаритмическую активность, поскольку они способствуют изменению крутизны нарастания деполяризации, а также и удлинению реполяризации и прекращению рециркуляции импульса. Однако за счет того, что они изменяют реполяризацию клеток, эти средства способны усугублять нарушения проводимости и тем самым вызывать новые виды аритмий. Именно у препаратов класса 1С самый высокий проаритмический потенциал (15—20 %). Препараты, обладающие свойствами бета-адреноблокаторов, уменьшают влияние на сердце адренергических импульсов, имеющих определенное значение в патогенезе аритмий. В механизме их антиаритмического действия играет роль подавление под их влиянием активации аденилатциклазы клеточных мембран и уменьшение образования цАМФ, способствующего передаче эффектов катехоламинов. Средства этой" группы уменьшают трансмембранный перенос ионов натрия, увеличивают перенос ионов калия, уменьшают возбудимость миофибрилл и волокон Пуркинье, практически не влияя на скорость проведения возбуждения. Большинство бета-адреноблокаторов замедляют синусовый ритм, атриовентрикулярную проводимость, оказывают отрицательное инотропное и хронотропное действие. По избирательности влияния на бета1- и бета-адренорецепторы их подразделяют на селективные и неселективные. Основным представителем неселективных Р-блокаторов является пропранолол, оказывающий системное влияние на рецепторы сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта, эндокринных органов. Селективные блокаторы (метопролол, карведилол, бисопролол, бетаксолол, небиволол и др.) действуют в основном на рецепторы сердца, в меньшей степени влияют на функцию бронхов, ЖКТ, сосуды. Ряд p-блокаторов обладает внутренней симпатомиметической активностью, проявляя свойства антагониста-агониста рецепторов (надолол, пиндолол, ацебуталол). Это свойство может быть полезным для пациентов с брадиаритмиями. Препараты, относящиеся к классу III (амиодарон, d-соталол, орнид, нибентан, кардиоциклид, ибутилид, дофетилид) преимущественно блокируют калиевые токи во 2-й и 3-й фазах потенциала действия, тем самым удлиняя его, что способствует прекращению рециркуляции импульса. Основной представитель антиаритмических средств класса III амиодарон блокирует преимущественно калиевые каналы, увеличивает продолжительность потенциала действия, замедляет проведение импульса по всем участкам проводящей системы сердца, урежает синусовый ритм, вызывает удлинение интервала Q-T и не оказывает существенного влияния на сократительную способность миокарда. Амиодарон имеет широкий спектр антиаритмического действия и является активным антиангинальным препаратом. Препараты класса ГУ (верапамил, галопамил, дилтиазем) ингибируют медленный трансмембранный ток ионов кальция в клетки миокарда через потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа, что способствует снижению автоматизма эктопических очагов и влияет на повторный вход возбуждения. При этом происходит угнетение проводимости, увеличивается эффективный рефрактерный период в атриовентрикулярном узле. Все препараты обладают выраженной отрицательной хронотропной и инотропной активностью, что ограничивает их применение в качестве антиаритмических препаратов у спортсменов, склонных к брадиаритмиям. Антиаритмическими свойствами характеризуются также сердечные гликозиды (дигоксин, дигитоксин, целанид, ланатозид), препараты калия (калия хлорид, аспаркам), магния (магниевая соль оротовой кислоты, магнефорте, магне В6), метаболитные препараты (ритмокор, АТФ-ЛОНГ, рибоксин, поляризующая смесь, калия оротат, препарат креатинфосфата неотон, хелатные соединения креатинфосфата для сублингвального применения — реатон и др.), растительные препараты (экстракт боярышника, настойка пустырника). "Сицилианский гамбит" Следует заметить, что ни один препарат не обладает направленным действием на ионные токи. В этой связи в 1991 г. была предпринята попытка создания классификации антиаритмических препаратов, получившая название "Сицилианского гамбита", где каждому препарату было выделено свое место и описаны основные точки приложения действия (табл. 2.3). Особую проблему среди аритмий сердца представляют брадиаритмии. Чаше всего они являются проявлением дисфункции синусового узла. Средства, применяемые для коррекции брадикардий, подразделяют следующим образом. 1. М-холиноблокаторы, или группа атропина (атропина сульфат, настойка и сухой экстракт красавки, капли Зеленина). 2. Адреномиметические средства (адреналина гидрохлорид, норадреналина гидротартрат, орци-преналина сульфат). Следует учитывать, что действие антаритмических препаратов может вызывать как антиаритмический, так и аритмогенный эффект. Вероятность проявления антиаритмического эффекта для большинства препаратов составляет в среднем 40—60 %, исключением является амиодарон, эффективность которого достигает 70—80 % даже при отсутствии эффекта от других ААП. Вероятность аритмогенного эффекта в среднем составляет около 10 %, а у препаратов класса 1С достигает 20 % и более. При этом этот эффект может проявляться в виде опасных для жизни аритмий. При тяжелых желудочковых аритмиях у пациентов с выраженным органическим поражением сердца вероятность аритмогенного действия может превышать вероятность антиаритмического эффекта. Частота выявления проаритмических эффектов после применения различных антиаритмических препаратов (%) Известно, что проаритмические эффекты ААП встречаются примерно в 6—16 % случаев (табл. 2.4, 2.5). Приведенные данные свидетельствуют о том, что наиболее часто вызывают проаритмические эффекты ААП подклассов IA и 1С. В этой связи при применении антиаритмических препаратов следует учитывать соотношение "риск-польза". Наиболее безопасными антиаритмиками следует считать (3-адреноблокаторы и амиодарон. Однако при подготовке спортсменов следует помнить, что (3-адреноблокаторы запрещены WADA. Кроме того, снижая активность симпатоадреналовой системы, они могут серьезно ограничивать физическую работоспособность. Таким образом, в подготовке спортсменов, имеющих риск кардиоваскуляриых эксцессов, следует применять препараты, улучшающие метаболическое обеспечение миокарда и оказывающие за счет этого антиаритмическое действие. Препаратами выбора на начальном этапе терапии следует считать средства, влияющие на ионный гомеостаз миоцитов. В этой связи рекомендуется использовать поляризующую смесь, аспарагинаты магния и калия, триметазидин, карнитин, милдронат, ритмокор. Типы проаритмических эффектов различных антиаритмических препаратов Ритмокор можно применять в качестве недифференцированной терапии нарушений сердечного ритма. Помимо выраженного антиаритмического эффекта препарат обладает способностью увеличивать максимальное потребление кислорода, способствуя адаптации кардиореспираторной системы к физическим нагрузкам, проявляет эргогенные свойства, не влияет на гемодинамические показатели, способствует уменьшению выраженности клинических проявлений "спортивного сердца". В механизме действия препарата значительную роль играет стимуляция энергетических ресурсов организма посредством активации пентозного пути окисления глюкозы без блокады окисления жиров, что отличает его действие от действия триметазидина и милдроната. Важным свойством препарата является его выраженная антиоксидантная способность, связанная как с прямым антиоксидантным действием, так и со стимулирующим влиянием на ферменты антиоксидантной защиты. Взаимодействуя с фосфолипидными компонентами мембран, он способствует их нормальному функционированию, что одновременно приводит к поддержанию электрической стабильности клеток. Милдронат может применяться у спортсменов, склонных к брадикардии, поскольку обладает способностью увеличивать частоту сердечных сокращений. Этот эффект выражен при внутривенном введении и, по-видимому, носит рефлекторный характер. Однако длительное применение препарата ухудшает стабильность мышечно-связочного аппарата, что ограничивает его использование в практике спортивной медицины. Характеристика основных представителей антиаритмических препаратов[Править] Родоначальником препаратов I класса является хинидина сульфат — изомер хинина. Фармакокинетика. Хинилина сульфат применяют внутрь, он почти полностью всасывается в тонкой кишке, метаболизируется в печени, экскретируется почками. Максимальный эффект развивается через 1—3 ч после приема препарата, продолжается 4—6 ч. Фармакодинамика. Препарат угнетает все функции сердца: уменьшает скорость ионного потока для натрия и кальция, возбудимость миокарда, удлиняет рефрактерный период, тормозит проведение импульсов по пучку Гиса, урежает частоту сердечных сокращений. В больших дозах может ослабить сократительную функцию миокарда, нарушить проводимость, вызвать блокаду сердца. Действие его связано с торможением окислительных процессов в сердце. Хинидин оказывает местноанестезирующее (мембраностабилизирующее) действие и вызывает расширение периферических сосудов. Блокирует передачу возбуждения в окончаниях волокон блуждающего нерва, в сердце, обладает М-холиноблокируюшей активностью. Хинидин оказывает выраженное антиаритмическое действие, расширяет периферические сосуды. Показания к применению: для купирования приступов и, особенно, для профилактики рецидивов мерцательной аритмии, а также при пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, экстрасистолии, желудочковой тахикардии. Побочные эффекты: при передозировке хинидина и индивидуальной повышенной чувствительности могут наблюдаться угнетение сердечной деятельности, трепетание предсердий с желудочковой тахикардией. Возможны также снижение артериального давления, ото- и миелотоксические эффекты, тошнота, рвота, понос, диплопия, аллергические кожные реакции. При длительном лечении мерцательной аритмии могут возникнуть тромбоэмболические осложнения, поэтому рекомендуется одновременно назначать антикоагулянты. При использовании хинидина необходимо тщательно следить за состоянием больного, повторно проводить электрокардиографические исследования. Возникновение выраженной брадикардии, появление и нарастание признаков сердечной недостаточности требуют отмены препарата. Хинидин применяется только в условиях стационара. Новокаинамид по химическому строению и фармакологическим свойствам имеет сходство с новокаином и оказывает местноанестезирующее действие. Фармакокинетика. Из пищеварительного тракта новокаинамид всасывается быстрее хинидина, превращается в печени у быстрых и медленных ацилляторов с различной скоростью, выводится почками. Самой важной фармакологической особенностью препарата является его свойство понижать автоматизм, возбудимость и проводимость сердечной мышцы и подавлять образование импульсов в эктопических очагах автоматизма, в этом отношении он близок к хинидину. Обладает M-холиноблокирующим и ганглиоблокирующим действием, гипотензивным эффектом, особенно при парентеральном введении. Препарат меньше, чем хинидин, способен ухудшать сократительную активность миокарда. Показания к применению: пароксизмы мерцательной аритмии, пароксизмальная желудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, операции на сердце и крупных сосудах. Для купирования пароксизмальной тахикардии препарат вводят в вену капельно, при этом необходимо постоянно следить за пульсом, артериальным давлением, электрокардиографическими изменениями. Побочные эффекты: при быстром введении возможно развитие коллапса, внутрисердечной блокады, асистолии. Помимо коллаптоидной реакции (при внутривенном введении), могут возникать (при всех способах введения) общая слабость, головная боль, тошнота, рвота, возбуждение, бессонница, горечь во рту, боли в области суставов. При длительном применении может развиваться волчаночноподобный синдром. Дизопирамид (ритмилен) обладает хорошей биодоступностью, хинидиноподобными свойствами, может увеличивать симпатическую активность, что уменьшает влияние на проводимость. Препарат применяется в основном при желудочковых аритмиях. Лидокаин, наряду с местноанестезирующей активностью, характеризуется выраженными антиаритмическими свойствами. В качестве антиаритмического средства его применяют для лечения и профилактики моно- и политопной желудочковой экстрасистолии и тахикардии различного генеза, в том числе при остром инфаркте миокарда для купирования фибрилляции желудочков. Механизм антиаритмического действия препарата обусловлен стабилизирующим влиянием на клеточные мембраны миокарда. Лидокаин меньше, чем препараты подклассов IA и 1С блокирует медленный ток ионов натрия в клетках миокарда, может облегчать ток калия и в связи с этим способствует меньшему подавлению автоматизма эктопических очагов импульсообразования. При этом функция проводимости не угнетается. Лидокаин способствует выходу ионов калия из клеток миокарда и ускоряет процесс реполяризации клеточных мембран, укорачивает продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода. Незначительно влияет на гемодинамику. Побочные эффекты: обычно хорошо переносится, однако при быстром внутривенном введении может произойти резкое снижение артериального давления и развиться коллапс. При системном применении препарата могут появиться головная боль, головокружение, сонливость, шум в ушах, онемение языка, нарушение зрения, тремор, судороги, брадикардия, тяжелые нарушения функции печени. Лидокаину по антиаритмическому действию уступают тримекаин и пиромекаин. Дифенин применяют при аритмиях, вызванных дигиталисной интоксикацией с нарушением проводимости в атриовентрикулярном узле. Мексилетин (мекситил) по фармакологическим свойствам подобен лидокаину, однако является стойким соединением и показан для внутривенного применения при желудочковой экстрасистолии. Этацизин — производное фенотиазина, обладает выраженным антиаритмическим действием, блокирует натриевые и кальциевые каналы, угнетает проводимость в предсердно-желудочковом узле, пучке Гиса, волокнах Пуркинье. Мало влияет на автоматизм. Артериальное давление незначительно повышает. Показания к применению: желудочковые и наджелудочковые экстрасистолии, пароксизмальная тахикардия, пароксизмы мерцательной аритмии, возникающие при ишемической болезни сердца. Назначают также при инфаркте миокарда, осложненном нарушениями сердечного ритма. Побочные эффекты: при приеме внутрь возможны тошнота, головокружение, нарушение аккомодации, при внутривенном введении — шум в ушах, "онемение" разных частей тела, "сетка" перед глазами. Этмозин и этацизин обладают свойствами препаратов подлассов IA и 1С, в меньшей степени — IB. Пропафенон — производное пропиофенона, относящееся к подклассу 1С, обладает мембра-ностабилизирующим, (3-адреноблокирующим эффектами, слабо блокирует медленные кальциевые каналы, замедляет реполяризацию. Оказывает антиаритмическое действие, угнетает автоматизм синоатриального узла и эктопических очагов. Препарат увеличивает эффективный рефрактерный период в предсердиях, атриовентрикулярном узле, в желудочках, пучке Гиса, волокнах Пуркинье. Может оказать отрицательное ино-тропное воздействие на миокард, снизить систолический индекс, увеличить давление в правом предсердии, легочной артерии, давление заклинивания в легочных капиллярах, системное сосудистое сопротивление. Показания к применению: эффективен при различных нарушениях сердечного ритма, применяется для устранения и профилактики пароксизмальных форм мерцания и трепетания предсердий, всех форм наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии. Побочные эффекты: анорексия, чувство переполнения желудка, тошнота, рвота, горький вкус, онемение в ротовой полости, снижение остроты зрения, головная боль, брадикардия, усиление симптомов сердечной недостаточности, грануло-цитопения, тромбоцитопения. Антиаритмическими свойствами обладает алкалоид раувольфии — аймалин (гилуритмал), так как понижает возбудимость миокарда, удлиняет эффективный рефрактерный период, тормозит атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, угнетает автоматизм синусового узла, подавляет импульсообразование в эктопических очагах возбуждения. Препарат незначительно понижает артериальное давление, расширяет коронарные сосуды. Показания к применению: нарушения ритма, связанные с интоксикацией препаратами наперстянки. Аймалин способен купировать приступы мерцательной аритмии и пароксизмальной тахикардии. Побочные эффекты: обычно хорошо переносится, лишь у отдельных больных отмечаются гипотензия, обшая слабость, тошнота, рвота, а при внутривенном введении — ощущение жара, проаритмические эффекты (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков). В настоящее время выпускают более активный препарат — неогилуритмал. Флекаинид (тамбокор) минимально вооздействует на синусовый узел, замедляет атриовентрикулярное проведение, ускоряет проведение возбуждения в системе волокон пучка Гиса, Пуркинье и миокарда желудочков, увеличивает эффективный рефрактерный период в миокарде желудочков. Препарат обладает слабым или умеренно выраженным инотропным эффектом и местноанестезирующей активностью. Показания к применению: для предупреждения пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, пароксизмальных фибрилляций предсердий, купирования желудочковых аритмий. Антиаритмическое действие бета-адреноблокаторов (анаприлин, окспренолол, атенолол, метопролол) связано с устранением влияния адренергической иннервации, подавлением активности синусового узла и эктопических очагов возбуждения, угнетением автоматизма, проводимости, возбудимости, сократимости, увеличением эффективного рефрактерного периода предсердно-желудочкового узла. К антиаритмическим средствам, пролонгирующим реполяризацию, увеличивающим продолжительность потенциала действия, блокирующим калиевые каналы, относят амиодарон, соталол. Амиодарон (кордарон, седакорон) в настоящее время широко используют в качестве высокоэффективного антиаритмического и антиангинального препарата. Фармакокинетика. При приеме внутрь амиодарон медленно всасывается, в крови обнаруживается через 0,5—4 ч, максимальная концентрация в крови наблюдается через 5—6 ч. Выводится из организма крайне медленно. Лечебный эффект наступает через несколько дней после начала приема и достигает максимума через 2—4 нед. Фармакодинамика. Данное антиармимическое средство блокирует в большей мере калиевые, меньше натриевые и кальциевые каналы, бета-, частично а-адренорецепторы и рецепторы глюкагона. В отличие от препаратов, полностью блокирующих бета-адренорецепторы, амиодарон практически не оказывает отрицательного инотропного действия. Проявляет выраженное влияние на электрофизиологические процессы в миокарде. Он существенно удлиняет потенциал действия кардиомиоцитов и таким образом увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий, желудочков, пучка Гиса и волокон Пуркинье. Амиодарон тормозит медленную (диастоличсскую) деполяризацию мембраны клеток синусового узла и непосредственно влияет на автоматизм сердца. Антиангинальное действие связано с уменьшением потребности в кислороде и увеличением его доставки к миокарду. Показания к применению: как антиаритмическое средство амиодарон широко применяется при пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, синусовой тахикардии, трепетании предсердий, желудочковой экстрасистолии. Назначают также при лечении стенокардии для купирования болевого синдрома. В связи с отсутствием отрицательного инотропного действия его можно использовать при застойной сердечной недостаточности. Для купирования острых нарушений ритма препарат вводят внутривенно капельно. Побочные эффекты: тошнота, ощущение тяжести в желудке, анорексия, запор, металлический вкус во рту, аллергические высыпания, редко — мышечная слабость, тремор. Амиодарон усиливает брадикардическое действие р-адреноблокаторов и антагонистов кальция, стимулирует отложение липофусцина в эпителии роговицы и появление цветных ореолов. Следует учитывать, что в молекуле амиодарона содержится 37 % йода, в связи с чем возможно влияние препарата на метаболизм гормонов щитовидной железы с развитием явлений гипо- или гипертиреоза. Могут также появиться кашель, одышка, фотосенсибилизация. Соталол (соталекс) представляет собой рацемическое соединение, в котором левовращающий изомер обладает бета-адреноблокирующей активностью. Препарат удлиняет продолжительность потенциала действия без временного снижения проводимости; абсолютный рефрактерный период при этом удлиняется. Препарат применяют при суправентрикулярных аритмиях, желудочковой тахикардии. Антагонисты кальция (верапамил, галопа мил, дилтиазем) угнетают синоатриальный автоматизм, замедляют реполяризацию в атриовентрикулярном узле, уменьшают эффективный рефрактерный период в синусовом и атриовентрикулярном узлах. При аритмиях различного происхождения в качестве антиаритмических средств используют также калия хлорид, панангин (аспаркам, ритмокор), препараты магния. Калия хлорид принимают в виде 10 %-го водного раствора после еды. Соли калия легко всасываются при приеме внутрь и относительно быстро выводятся почками. При тяжелых интоксикациях препаратами наперстянки раствор калия хлорида вводят внутривенно капельно; 4 %-й раствор готовят в соотношении 1:10 в 5 %-м растворе глюкозы и осторожно вводят, чтобы не вызвать гиперкалиемию, основным признаком которой являются парестезии. Препараты магния (магния сульфат, магния оротат, магне-форте, магне В6) в основном применяют при интоксикации сердечными гликозидами. Они являются средствами, оказывающими профилактическое действие при риске развития "пируэт"-тахикардии. Внутривенное введение сульфата магния показано для купирования "пируэт"-тахикардии, угрожающей жизни. Панангин (аспаркам) содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат. Применяют при аритмиях, обусловленных гипокалиемией, гипо-магниемией. Препарат является переносчиком ионов калия и магния и способствует их проникновению во внутриклеточное пространство, а также сохранению энергетических ресурсов клетки. Панангин показан при нарушениях ритма, связанных с интоксикацией препаратами наперстянки, при пароксизмах мерцания предсердий. При нарушениях ритма в сочетании с атриовентрику-лярной блокадой применять панангин не рекомендуется. Назначают внутрь по 1—2 драже 3 раза в день после еды. Для купирования приступов аритмий раствор панангина вводят внутривенно медленно. Из побочных явлений препарат может вызывать тошноту, головокружение; противопоказан при острой и хронической недостаточности почек и гиперкалиемии. Ритмокор содержит глюконовую кислоту в виде магниевой и калиевой солей. Глюконовая кислота является модулятором реакций пентозного шунта окисления глюкозы. Пентозофосфатный шунт обеспечивает возможность взаимопревращений гексоз и пентоз. Пентозы, образующиеся в реакциях шунта, являются субстратом для синтеза нуклеиновых кислот, обеспечивающих восстановительные процессы. Заслуживает особого внимания установленный Н. Laborit еще в 1963 г. факт энергообеспечения реакциями пентозофосфат-ного пути мембранного калий-натриевого насоса, что приводит к гиперполяризации мембраны и удлинению реполяризации за счет пролонгации калиевого тока через потенциал-зависимые К+-каналы. Наличие в препарате магния и калия усиливает действие препарата на натрий-калиевую-АТФазу. Ритмокор применяют в виде внутривенных инъекций 10 %-го раствора или внутрь по 1 капсуле 3 раза в сутки. Аденозин (АТФ-ЛОНГ, АТФ) при внутривенном введении оказывает отрицательное хроно- и дромотропное действие, замедляет проведение возбуждения в атриовентрикулярнорм узле, волокнах Пуркинье, блокирует кальциевые каналы, увеличивает проницаемость мембран для ионов калия. Препарат применяют при пароксизмаль-ной суправентрикулярной тахикардии. Экстракт боярышника (кардиоплант, кардиотон, кратал) содержит сумму флавоноидов этого растения и алкалоид витексин, оказывающий гликозидоподобное действие. Фармакодинамика. Экстракт боярышника проявляет антиаритмическое действие в отношении предсердных и желудочковых нарушений ритма сердца, обусловленных различными механизмами. Показания к применению: синусовая тахикардия, желудочковая и наджелудочковая экстраси-столия. Побочных эффектов обычно не отмечается.

Диуретики. Классификация. Механизм действия. Фармакодинамика, фармакокинетика. Показания, противопоказания, побочные эффекты. Возможные взаимодействия с препаратами других групп. Лекция 21.


Просмотров 1399

Эта страница нарушает авторские права




allrefrs.ru - 2021 год. Все права принадлежат их авторам!