![]() Дисциплины:
Архитектура (936) |
Распределение по органам и тканям
Предмет и задачи клинической фармакологии. Клини́ческая фармаколо́гия изучает воздействие лекарственных средств на организм больного человека Основными разделами клинической фармакологии являются фармакодинамика и фармакокинетика. Предмет фармакодинамики — изучение совокупности эффектов лекарственного вещества и механизмов его действия, а предмет фармакокинетики — изучение путей поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных средств из организма больного. Кроме того, клинические фармакологи изучают побочные реакции, особенности действия лекарственных веществ в различных условиях (пожилой возраст, беременность и т. п.), взаимодействие препаратов при их совместном применении, влияние пищи на фармакокинетику лекарственных средств и др. Относительно новый раздел клинической фармакологии —фармакогенетика, предметом которой является определение генетических основ реакций организма на лекарственные вещества. Основные задачи клинической фармакологии Клинические испытания новых фармакологических средств; · клинические исследования и переоценка старых препаратов; · разработка методов эффективного и безопасного применения лекарственных средств; · организация информационных служб и консультативная помощь различным специалистам; · обучение студентов и врачей.
2. Основные понятия фармакокинетики. Фармакокине́тика (от др.-греч. φάρμακον — лекарство и κίνησις — движение) — раздел медицины, изучающий кинетические закономерности химических и биологических процессов, происходящих с лекарственным средством в организме млекопитающего. Фармакокинетику не следует путать с фармакодинамикой; говорят, что фармакокинетика — это наука о химических превращениях лекарства в организме, тогда как фармакодинамика — это наука о механизме действия лекарства на организм. Иначе говоря, фармакокинетика — это судьба отдельно взятой молекулы лекарственного вещества (биохимическая трансформация молекул лекарства в организме), а фармакодинамика — это судьба организма после действия этого лекарственного вещества ( механизм действия и эффекты) Основные фармакокинетические процессы: всасывание, экскреция (выведение), распределение и метаболизм. Методы исследования Фармакокинетика содействует решению проблемы эффективности и безопасности фармакотерапии путём исследования зависимости терапевтического, токсического и побочных эффектов лекарственных средств от их концентраций в месте действия или в анализируемой биологической среде (чаще всего в крови) и расчёту оптимальных режимов введения препаратов для создания и поддержания оптимальных концентраций лекарственных веществ. Для определения микроконцентраций лекарственных веществ и продуктов их метаболизма используют хроматографию, спектральный, иммунохимический, радиоизотопный и другие методы. Фармакокинетические процессы Всасывание Во всех случаях, когда лекарственное средство вводится не в сосудистое русло, оно попадает в кровь путём всасывания; в случае твёрдой формы сначала происходит растворение (высвобождение), а затем молекулы лекарственного вещества не проникают в системный кровоток, чаще всего путём простой диффузии из места введения, а иногда с помощью активного транспорта. Так называемые пролонгированные (ретардированные) лекарственные формы обеспечивают медленное, контролируемое поступление лекарственного вещества в организм и его биодоступность. При приёме внутрь лекарственного вещества основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лекарственные формы всасываются из ротовой полости, ректальные — из прямой кишки), лекарственные вещества нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке. Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (так называемой биодоступностью). Степень всасывания — это количество лекарственного вещества (в процентах или в долях), которое попадает в кровь при различных способах введения. Скорость и степень всасывания зависит от лекарственной формы, а также от других факторов. При приёме внутрь многие лекарственные вещества в процессе всасывания под действием ферментов печени (или кислоты желудочного сока) биотрансформируются в метахрен, в результате чего лишь часть лекарственных веществ достигает кровяного русла. Степень всасывания лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта, как правило, снижается при приёме лекарства после еды. Распределение по органам и тканям В организме лекарственное вещество распределяется между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей. Распределение зависит от относительного сродства молекул лекарственного вещества к биомакромолекулам крови и тканей. Необходимое условие реализации фармакологического действия лекарственного вещества — его проникновение в ткани-мишени; напротив, попадание лекарственного вещества в индифферентные ткани снижает действующую концентрацию и может привести к нежелательным побочным эффектам (например, к канцерогенезу). Для количественной оценки распределения дозу лекарственного вещества делят на его начальную концентрацию в крови (плазме, сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистических моментов. Получают условную величину объёма распределения (объём жидкости, в котором нужно растворить дозу, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации). Для некоторых водорастворимых лекарственных веществ величина объёма распределения может принимать реальные значения, соответствующие объёму крови, внеклеточной жидкости или всей водной фазы организма. Для жирорастворимых лекарственных средств эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объём организма благодаря избирательной кумуляции лекарственного вещества жировыми и другими тканями. Метаболизм Лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений (метаболитов). При метаболизме наиболее распространены процессы окисления, восстановления, гидролиза, а также соединения с остатками глюкуроновой, серной, уксусной кислот, глутатионом. Метаболиты, как правило, более полярны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лекарственным веществом, поэтому быстрее выводятся с мочой. Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируется ферментами (например, цитохромами), локализованными в мембранах клеток и клеточных органелл печени, почек, лёгких, кожи, мозга и других; некоторые ферменты локализованы в цитоплазме. Биологическое значение метаболических превращений — подготовка липорастворимых лекарственных средств к выведению из организма. Экскреция[править | править исходный текст] Лекарственные вещества выводятся из организма с мочой, калом, потом, слюной, молоком, с выдыхаемым воздухом. Выведение зависит от скорости доставки лекарственного вещества в выделительный орган с кровью и от активности собственновыделительных систем. Водорастворимые лекарственные вещества выводятся, как правило, через почки. Этот процесс определяется суммой трёх основных процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации свободного лекарственного вещества в плазме крови; канальцевая секреция реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна для некоторых органических анионов, катионов и амфотерных соединений; реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лекарственных веществ. Полярные лекарственные вещества с молекулярной массой более 300 выводятся преимущественно сжелчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лекарственного вещества в крови и желчи. Остальные пути выделения менее интенсивны, но могут быть исследованы при изучении фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лекарственного вещества в слюне, поскольку концентрация в слюне для многих препаратов пропорциональна их концентрации в крови, исследуют также концентрацию лекарственных веществ в грудном молоке, что важно для оценки безопасности грудного вскармливания. 3. Основные вопросы фармакодинамики. Фармакодина́мика — раздел фармакологии, изучающий биохимические эффекты и физиологические действия лекарств на тело человека, на микроорганизмы или паразитов, находящихся внутри тела человека или снаружи. Она также изучает механизмы действия лекарств, связь между концентрацией лекарственных веществ и достигнутым ими действием. Достигаемые эффекты выражают в виде уравнения L + R ↔ L*R, где L — это лиганд (лекарство), R — это рецептор (место приложения действия). Иногда говорят, что фармакодинамика — это наука о действии лекарства на тело человека, тогда какфармакокинетика — это наука о действии тела на лекарство.[1] [2] Воздействие на тело человека Большинство лекарственных средств повторяют или подавляют нормальные физиологические/биохимические процессы. В других случаях они подавляют патологические процессы или жизненно важные процессы в эндо- или эктопаразитах, в микроорганизмах. Отмечают 5 главных эффектов, оказываемых лекарственными средствами: · подавляющее, · стимулирующее, · разрушающее клетки (цитотоксическое), · раздражающее, · замещающее недостающие вещества. Лекарственные вещества оказывают как желательные, так и нежелательные действия. К числу первых относят: · нарушение клеточных мембран. В частности, полагали, что средства для общего наркоза нарушают мембраны нейронов, изменяя движение ионов Na+; · химические реакции. Так, антациды химически соединяются в организме с кислыми продуктами; · взаимодействие с ферментными белками. В частности, аспирин необратимо подавляет циклогеназу, чем предотвращает воспалительный ответ; · взаимодействие со структурными белками. Так. колхицин взаимодействует со структурным белком тубулином; · взаимодействие с белками-переносчиками. Дигиталис угнетает активность молекулы-переносчика насоса Na-K-ATФазы; · взаимодействие с ионными каналами. Лиганд связывается с рецепторами клеток, чем определяет деятельность этих клеток. Это может быть нормальная реакция — действует как агонист, это может быть блокирующая деятельность — действует как антагонист. Наконец, возможно необычная реакция — инвертный агонист. Лиганд связывается с гормональным рецептором, с нейромодуляторным рецептором или нейропередающим рецептором. К числу нежелательных действий относят: · большую вероятность мутации клетки (канцерогенное действие), · повреждение клетки, · взаимодействие с клеткой (суммирующее, умножающее или метаболическое), · индуцирование физиологического повреждения или ненормального хронического состояния. Терапевтическая широта при действии лекарственных средств представляет собой интервал между количеством лекарственного средства, которое дает эффект, и количеством, дающим больше побочного действия, чем желаемого результата.
4. Взаимодействие лекарственных средств: фармацевтическое взаимодействие. 1. Основные виды взаимодействия лекарственных препаратов Фармакологическое взаимодействие основано на изменении фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств, химическом и физико-химическом взаимодействии лекарственных средств в средах организма. Фармацевтическое взаимодействие связано с комбинациями различных лекарственных средств, нередко используемых для усиления или сочетания эффектов, полезных в медицинской практике. Вместе с тем при сочетании веществ может возникать и неблагоприятное взаимодействие, которое обозначается как несовместимость лекарственных средств. Проявляется несовместимость ослаблением, полной утратой или изменением характера фармакотерапевтического эффекта либо усилением побочного или токсического действия. Это происходит при одновременном назначении двух или более лекарственных средств (фармакологическая несовместимость). Несовместимость возможна также при изготовлении и хранении комбинированных препаратов (фармацевтическая несовместимость).1. Фармацевтическое взаимодействие 5. Фармакокинетическое взаимодействие: взаимодействие ЛС на этапе всасывания, распределения, метаболизма. I.Фармакокинетический тип взаимодействия может проявляться уже на этапе всасывания вещества, которое может изменяться по разным причинам. Так, в пищеварительном тракте возможны связывание веществ адсорбентами (активированным углем, белой глиной) или анионообменными смолами (холестирамин), образование неактивных хелатных соединений или комплексонов (по такому принципу взаимодействуют антибиотики группы тетрациклина с ионами железа, кальция и магния). Все эти варианты взаимодействия препятствуют всасыванию лекарственных средств и уменьшают их фармакотерапевтические эффекты. Для всасывания ряда веществ из пищеварительного тракта важное значение имеет величина рН среды. Так, изменяя реакцию пищеварительных соков, можно существенно влиять на скорость и полноту абсорбции слабокислых и слабощелочных соединений.
6. Фармакодинамическое взаимодействие. II. Фармакодинамический тип взаимодействия. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. В случае синергизма взаимодействие веществ сопровождается усилением конечного эффекта. Синергизм лекарственных веществ может проявляться простым суммированием или потенциированием конечного эффекта. Суммированный (аддитивный) эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Если при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих веществ, то это свидетельствует о потенцировании. III. Химическое или физико-химическое взаимодействие веществ в средах организма чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. При передозировке антикоагулянта гепарина назначают его антидот - протамина сульфат, который инактивирует гепарин за счет электростатического взаимодействия с ним (физико-химическое взаимодействие). Примером химического взаимодействия является образование комплексонов. Так, ионы меди, ртути, свинца, железа и кальция связывают пеницилламин.
7. Доказательная медицина. Понятие «формулярной системы». Уровни доказательности эффективности лекарственных средств. Доказа́тельная медици́на (англ. Evidence-based medicine — медицина, основанная на доказательствах) — подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности, а такие доказательства подвергаются поиску, сравнению, обобщению и широкому распространению для использования в интересах больных (Evidence Based Medicine Working Group, 1993). Принципы доказательной медицины В основе доказательной медицины лежит проверка эффективности и безопасности методик диагностики, профилактики и лечения в клинических исследованиях. Под практикой доказательной медицины понимают использование данных, полученных из клинических исследований в повседневной клинической работе врача. В большинстве стран стали общепризнанными некоторые правила проведения клинических исследований, изложенные в стандарте GCP (Good Clinical Practice, «Надлежащая клиническая практика»), а также правила производства лекарственных средств (стандарт GMP) и выполнения лабораторных исследований (стандарт GLP). Уровни доказательности[править | править исходный текст] В начале 1990-х годов предложена рейтинговая система оценки клинических исследований, где с возрастанием порядкового номера доказательности, качество клинических исследовний снижается. Уровни принято обозначать римскими цифрами (I,IIA,IIB,III) или буквами латинского алфавита (А,В,С). · Класс (уровень) I (A) большие двойные слепые плацебоконтролируемые исследования, а также данные, полученные при мета-анализе нескольких рандомизированных контролируемых исследований. · Класс (уровень) II (B) небольшие рандомизированные и контролируемые исследования, при которых статистические данные построены на небольшом числе больных. · Класс (уровень) III (C) нерандомизированные клинические исследования на ограниченном количестве пациентов. · Класс (уровень) IV (D) выработка группой экспертов консенсуса по определённой проблеме
8. Фармакогенетика. Определение, задачи. Клиническая фармакогенетика — новое направление в клиническойфармакологии, изучающее генетически детерминированные реакции больного человека на лекарственные средства, имеющие существенное клиническое значение. Основные задачи Клинической фармакогенетики: определение роли наследственных факторов в формировании реакций организма на вводимые лекарства, в том числе неблагоприятных реакций, нередко ведущих к тяжелым последствиям; разработка эффективных мер их профилактики и лечения; изыскание новых путей повышения эффективности фармакотерапии различных заболеваний, в том числе наследственных; изучение сущности уже известных и вновь обнаруживаемых энзимопатий, при которых резко нарушается действиелекарственных средств; разработка доступных методов выявления лиц— носителей атипичных ферментов, которые прямо или косвенно влияют на фармакокинетику и фармакодинамику лекарств. 9. Фармакоэкономика. Определение, задачи. Фармакоэкономика - это раздел клинической фармакологии, выявляющий соотношение между стоимостью лечения и эго эффектом, т.е. занимающийся вопросами экономического анализа применения лекарственных средств в реальной клинической практике. Однако, обычно все фармакоэкономические расчеты в медицине у нас в стране сводятся лишь к учету стоимости лекарства и не принимают в расчет эффект проводимой терапии, уменьшение осложнений, числа госпитализаций и т.п. В сознании укоренилось, что лечение в больнице – это бесплатно, а вот за лекарства приходится платить. Но в мире нет ничего бесплатного. Каждое ухудшение состояния больного, визит к врачу, дополнительные анализы, снятая ЭКГ, вызов скорой помощи на дом, не говоря уже о госпитализации, обходятся государству гораздо дороже, чем собственно стоимость лекарства (а раз это дороже государству, то, в конечном счете, дороже это обходится налогоплательщику, т.е. каждому из нас). Целью фармакоэкономики, как фармацевтической науки, является экономическая оценка эффективности использования ресурсов здравоохранения, направленных на фармакотерапию, другие медицинские и фармацевтические услуги. Фармакоэкономика начала своё бурное развитие, в странах Западной Европы начиная с 60-70-х годов 20 века. Она изучает результаты фармакотерапии, фармакоэпидемиологическую статистику, документацию рандомизированных клинических испытаний. Её предмет частично пересекается с организацией и экономикой фармации. Объектом изучения фармакоэкономики является эффективность фармакотерапии, выраженная в биологических параметрах здоровья человека. Кроме того, определяются наиболее эффективные схемы лечения, но, главное, определяются затраты (в стоимостных показателях).
10. Фармакоэпидемиология. Определение, задачи.Фармакоэпидемиология – медицинская дисциплина, возникшая в 1960-х г.г., изучающая применение ЛС и их эффекты на уровне популяции или больших групп людей. Поскольку фармакоэпидемиология возникла на стыке двух дисциплин: клинической фармакологии и эпидемиологии, позаимствовав у первой дисциплины цели, у второй - методические подходы и может рассматриваться как применение эпидемиологических методов исследования для решения задач клинической фармакологии, т.е. безопасного и эффективного применения ЛС у человека Цель ФЭ – способствовать рациональному и благоприятному с точки зрения стоимости и эффективности применению наиболее эффективных и безопасных ЛС. Основными задачами ФЭ исследований являются:
|