Тема:Механізм дії та застосування гормональних препаратів надниркових залоз, гормонів статевих органів, анаболічних стероїдів у замісній терапії

Кора надниркових залоз продукує близько 40 стероїдних гормонів-кортикостероїдів — глюкокортикостероїдів (глюкокортикоїдів), мінералокортикостероїдів (міне-ралокортикоїдів) і сполук з естрогенними і андрогенними властивостями. Більшість з них має важливе біологічне значення, а гідрокортизон (кортизол), кортикостерон, альдостерон є життєво необхідними.

Основними природними глюкокортикоїдами є гідрокортизон (кортизол) і кортизон, а основними представниками мінералокортикоїдів є альдостерон і дезоксикортикостерон.

Біосинтез і виділення глюкокортикоїдів контролюються головним чином кортикотропіном. Продукція мінералокортикоїдів залежить від загального об'єму позаклітинної рідини, вмісту в крові К+, Na+, а також від системи ренінангіотензин. Кортикотропін при цьому має менше значення.

ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ.

Як лікарські засоби використовують глюкокортикоїди (син.: глікокортикоїди), отримані синтетичним шляхом (гідрокортизону ацетат і гемісукцинат, кортизону ацетат) та їх синтетичні аналоги (преднізолон, дексаметазон, тріамцінолон, синафлан, флуметазону півалат, бетаметазон та ін.).

ФАРМАКОКІНЕТИКА. Глюкокортикоїди зазнають хімічних перетворень у печінці, де утворюють кон'югати із залишками глюкуронової та сірчаної кислот. Виділяються з організму із сечею. Період напіврозпаду — від ЗО хв до 1,5-2 год.

ФАРМАКОДИНАМІКА. Глюкокортикоїди виявляють значний вплив на обмін речовин. При всій багатогранності метаболічних ефектів, молекулярний механізм дії кортикостероїдів є специфічним. Рецепторні білки їх містяться в цитоплазмі клітин. Завдяки добрій розчинності в жирах, гормони проникають через плазматичну мембрану клітин-мішеней, у цитоплазмі яких утворюють комплекс із специфічними білками-рецепторами. Білково-стероїдні комплекси мають високу спорідненість до ядерного хроматину. Це зумовлює зміну активності хроматину, що спричиняє активацію біосинтезу специфічних мРНК, які впливають на синтез білків і ферментів, і відповідні фізіологічні ефекти.

Статеві гормони виробляються статевими залозами — яєчниками, яєчками і в невеликих кількостях сітчастою зоною кори надниркових залоз. Біологічна дія статевих гормонів полягає в їх участі у формуванні первинних і вторинних статевих ознак, забезпеченні репродуктивної функції, в регуляції білкового обміну тощо. Функція статевих залоз контролюється гонадотропінами гіпофіза.

ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЖІНОЧИХ СТАТЕВИХ ЗАЛОЗ.

В яєчниках продукуються два різновиди жіночих статевих гормонів: прогестини, або гестагени, і естрогени, а також у невеликій кількості чоловічі статеві гормони — андрогени.

ЕСТРОГЕННІ ПРЕПАРАТИ ТА ЇХ АНТАГОНІСТИ.

Естрогени секретуються текальними ендокренацитами — клітинами внутрішньої оболонки фолікула у процесі розвитку яйцеклітини. Основними естрогенами яєчника є естрон, естрадіол та естріол, причому переважно синтезуються перші два. Активність 0,1 мг естрону прийнята за 1 МО естрогенної активності (найменша кількість препарату, що викликає тічку (еструс) у кастрованих мишей). Найбільшу активність має естрадіол, потім естрон і естріол.

Фармакокінетика. Естрогени циркулюють у крові у вільному і зв'язаному з білками (біологічно неактивному) станах. З крові естрогени надходять до печінки, потім з жовчю до кишок і частково виводяться. В організмі відбувається метаболізм естрогенів, головним чином гідроксилювання. Під впливом дегідрогенази естрадіол перетворюється послідовно на естрон, естріол, нестероїдні продукти. У печінці естрогени інактивуються утворенням парних сполук з сірчаною і глюкуроновою кислотами, які виділяються через легені й потові залози. Інактивація зменшується у випадках ушкодження паренхіми печінки, дефіциту вітамінів групи В, застосування високих доз антибіотиків.

ФАРМАКОДИНАМІКА. Естрогени чинять специфічну дію на жіночі статеві органи, стимулюють розвиток вторинних статевих ознак, викликають проліферацію ен-дометрія, покращують кровопостачання матки, сприяють розвитку вивідної системи і секреторного епітелію молочних залоз. У фізіологічних кількостях естрогени стимулюють систему мононуклеарних фагоцитів, продукцію антитіл, еритропоез, підвищуючи тим самим стійкість організму до інфекцій; затримують в організмі азот, натрій, рідину, у кістках — кальцій, фосфор; сприяють збільшенню концентрації глікогену, глюкози, загального фосфору, креатину, заліза й міді у крові та м'язах; зменшують вміст холестерину, фосфоліпідів, загального жиру в печінці й крові, розширюють вінцеві артерії і стимулюють ріст волосся.

Молекулярні механізми біологічної дії естрогенів полягають у їх проникненнні всередину клітини тканин-мішеней, де вони зв'язуються із специфічним позаядерним білком естрофіліном, утворюючи гормонорецептивиий комплекс. Після активації він транспортується до ядра, де внаслідок зв язування з ядерним акцептором змінюється біосинтез РНК і розвиваються зміни, властиві для гормоночутливої тканини, активується синтез білка.

Класифікація. За хімічною структурою препарати естрогенів поділяють на стероїди (природні гормони та їх синтетичні аналоги) і сполуки нестероїдної структури (синтетичні препарати).

З естрогенів стероїдної будови у практичній медицині застосовується естрон (фолікулін), який отримують із сечі вагітних жінок та вагітних тварин, естрадіолу бензоат і дипропіонат. Особливо широко застосовують естрадіолу дипропіонат, дія якого активніша і триваліша, ніж естрону. Препарати вводять парентерально. Найактивнішим, у 50 разів активнішим за естрон є напівсинтетичний препарат етинілестрадіол (мікрофолін). Крім того, препарат не втрачає активності у разі приймання його всередину. Його захищає від руйнування в печінці етинільна група.

При ентеральному введенні ефективні також синтетичні препарати нестероїдної структури з естрогенною активністю — похідні стильбену. Синестрол близький за активністю до естрону. Диместрол — диметиловий ефір діетилстильбестролу, має тривалу дію, його призначають внутрішньом'язово один раз на тиждень. Синтетичний препарат сигетин естрогенної дії не має, але гальмує гонадотропну функцію гіпофіза, стимулює скорочення матки, поліпшує плацентарний кровообіг, ефективний при легких клімактеричних розладах, має гіполіпідемічний вплив.

Показання: стани після видалення яєчників, деякі форми безпліддя, аменорея, гіпогеніталізм, розлади менструального циклу, створення естрогенного фону при переношеній вагітності, стимуляція скоротливої функції матки під час пологів, підвищення зсідання крові при післяпологових кровотечах, клімактеричний синдром (найкраще діє сигетин); розлади функції сечостатевої системи у жінок після 60 років — для відновлення епітелію піхви, пригнічення секреції та виділення молорогенна фаза клімаксу. Тривале застосування фолікуліну може призвести до виникнення маткових кровотеч. Введення великих доз або тривале призначення естрогенів пригнічує виділення гонадотропінів і за принципом негативного зворотного зв'язку може спричинитися до атрофії яєчників. Протиестрогенні засоби — це нова група синтетичних нестероїдних засобів, зокрема кломіфенцитрат (клостильбегіт — 1-[4-(2-діетиламіноетокси)феніл]-1,2-дифеніл-2-хлоретилену цитрат), принцип дії яких полягає у здатності зв'язуватися із специфічними рецепторами для естрогенів, завдяки чому пригнічуються ефекти естрогенів. Блокуючи естрогенні рецептори, ці засоби беруть участь у регуляції функції гіпоталамуса (вивільнення рилізинг-факторів лю-тропіну і фолітропіну) і гіпофіза (вивільнення гонадотропінів). При цьому порушується негативний зворотний зв'язок, збільшується виділення гонадотропінів, що зумовлює підвищення функції яєчників.

Самостійна робота№32