Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






НЕОБРАТИМЫЕ БЛОКАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ



Необратимые блокаторы имеют химическое строение фосфорорганических соединений (ФОС). В эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос, метафос), боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун) и средства для лечения тяжелой глаукомы (АРМИН).Первое фосфорорганическое вещество синтезировано в 1854 г. — на 10 лет раньше, чем был выделен физостигмин.

Фосфор устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы очень прочную ковалентную связь, устойчивую к гидролизу. Активность фермента восстанавливается через несколько недель путем синтеза новых молекул.

ФОС обладают высокой растворимостью в липидах и быстро проникают через клеточные мембраны. Некоторые вещества этой группы окисляются цитохромом Р-450 печени или гидролизуются А-эстеразами (параоксоназы) крови и печени. А-эстеразы не проявляют активность холинэстеразы и устойчивы к действию блокаторов. В головном мозге ФОС необратимо ингибируют карбоксилэстеразы (алиэстеразы), что защищает ацетилхолинэстеразу.

Антихолинэстеразные средства не только ингибируют холинэстеразу, но и прямо возбуждают или сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхолина из холинергических окончаний. М-холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина, Н-холиномиметическим действием обладают галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил и хинотилин. Избирательное возбуждение холинорецепторов проявляется после денервации органов и перерождения холинергических окончаний.

Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает антидромные импульсы к мотонейронам спинного мозга, что сопровождается фасцикуляцией (лат. fasciculus — пучок мышечных волокон) — сокращением моторных единиц скелетных мышц.

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ГЛАЗ

Местное действие антихолинэстеразных средств на глаз аналогично эффектам М-холиномиметиков (миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации), но сильнее и продолжительнее. При применении блокаторов холинэстеразы возможны боль в глазу, гиперемия склеры и конъюнктивы, при длительном назначении развиваются стойкий миоз и катаракта.



Физостигмин и прозерин используют в глазных каплях для лечения тяжелых форм глаукомы. При их неэффективности допустимо применение армина. Галантамин в офтальмологии противопоказан вследствие раздражающего действия.

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов возбуждения М- и Н-холинорецепторов в ЦНС и периферических холинергических синапсах.

1. Центральные эффекты — улучшение памяти и обучения (облегчается холинергическая передача в ЦНС).

2. Мускариноподобные эффекты — снижение частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, сокращение гладких мышц, повышение секреторной функции желез.

3. Никотиноподобные эффекты — тахикардия, артериальная гипертензия (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников), одышка (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков), увеличение тонуса и сократительной активности скелетных мышц.

ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗОРБТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ОБРАТИМЫХ БЛОКАТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Заболевания нервной системы

Антихолинэстеразные средства применяют для терапии заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера (полиомиелит, параличи, парезы, болезнь Альцгеймера).



Для лечения последствий полиомиелита, энцефалита, менингита, детского церебрального паралича, параличей и парезов после инсульта и травм мозга применяют как третичные амины (физостигмин, галантамин, амиридин), так и четвертичные амины (прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). После ликвидации острых явлений при этих заболеваниях необходимо с помощью центральных холинопозитивных средств устранить торможение в пострадавших центрах, чтобы ускорить включение компенсаторных механизмов мозга. Антихолинэстеразные средства также облегчают холинергическую передачу на периферии.

Применение антихолинэстеразных средств при болезни Альцгеймера рассмотрено в лекции 24.

Миастения

Миастения — слабость скелетных мышц, наследственное, аутоиммунное заболевание. Она встречается с частотой 1:18000 — 20000, чаще у женщин, чем у мужчин (3:2). Семейные случаи регистрируются в 5 — 7%.

В нервно-мышечных синапсах больных миастенией повышается активность ацетилхолинэстеразы, уменьшается на 70 — 90 % количество Н-холинорецепторов. Ацетилхолин утрачивает способность вызывать достаточную для сокращения мышцы деполяризацию.

У 85 — 90 % пациентов в крови присутствуют антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц. Титр антител коррелирует с тяжестью болезни. Антитела, активируя каскад реакций системы комплемента, стимулируют высвобождение протеолитических ферментов с последующим сегментарным некрозом мышечных волокон.

При миастеническом кризе возникают острые расстройства дыхания и глотания, иногда с летальным исходом. Провоцирующими факторами являются инфекции, психоэмоциональный стресс, беременность, роды. Для интенсивной терапии миастенического криза проводят искусственную вентиляцию легких.

Диагноз миастении подтверждают с помощью прозериновой пробы: у больных после введения в мышцы 1 — 2 мл 0,05 % раствора прозерина через 15 — 30 мин восстанавливаются мышечные функции.

Для патогенетического лечения миастении применяют антихолинэстеразные средства с прямым Н-холиномиметическим действием (галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). Эти препараты увеличивают у больных миастенией объем движений и мышечную силу, улучшают двигательную активность, придают ощущение легкости. Нежелательные М-холиномиметические эффекты устраняют введением под кожу атропина или метацина.

Передозировка антихолинэстеразных средств сопровождается развитием холинергического криза в виде спутанности сознания, атаксии, слабости скелетных мышц, мускариноподобных симптомов. Необходима экстренная дифференциальная диагностика миастенического и холинергического кризов.

Атония гладких мышц

Антихолинэстеразные средства показаны при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, слабости родовой деятельности.

Декураризация

Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов вливают в вену галантамин, прозерин, хинотилин на фоне защиты М-холинорецепторов атропином.

Антихолинэстеразные средства противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии, стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда, органических заболеваниях сердца, выраженной артериальной гипотензии, тиреотоксикозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спастических состояниях кишечника, желче- и мочевыводящих путей, тетании, эпилепсии, болезни Паркинсона, послеоперационном и гемодинамическом шоке.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ ФОС

Острое отравление возникает при передозировке средств для лечения глаукомы, поступлении в организм инсектицидов, акарицидов и боевых отравляющих веществ. Описан прием ФОС с целью самоубийства. 80 % случаев интоксикации пестицидами приходится на отравление ФОС.

Чаще всего ФОС попадают в организм через рот (небрежное хранение бытовых пестицидов, употребление овощей и фруктов, обработанных ядохимикатами), кожные покровы (пребывание на складах пестицидов, случайное загрязнение одежды), ингаляционно (неосторожное распыление пестицидов). ФОС как липофильные вещества хорошо растворяются в липидах клеточных мембран и жировых депо. Всасывание начинается уже в полости рта, продолжается в желудке, тонком и толстом отделах кишечника. Значительная часть молекул сорбируется на эндотелии сосудов, эритроцитах, депонируется в жировой ткани, участвует в энтерогепатической циркуляции. Повторное поступление депонированного вещества в кровь вызывает рецидив интоксикации. Карбофос и хлорофос преобразуются в активные метаболиты.

Патогенез отравления обусловлен необратимым ингибированием ацетилхолинэстеразы. Значительное накопление ацетилхолина сопровождается перевозбуждением М- и Н-холинорецепторов ЦНС и периферических синапсов. Холинопозитивный эффект завершается блокадой центральных холинорецепторов и периферических Н-холинорецепторов. ФОС оказывают также неантихолинэстеразные и нехолинергические эффекты — сенсибилизируют М-холинорецепторы, повышают выделение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, активируют перекисное окисление липидов, освобождают ионы кальция, фосфорилируют ферменты.

При отравлении ФОС возникают психомоторное возбуждение, дезориентация, панический страх, клонико-тонические судороги, генерализованная фасцикуляция, повышаются сухожильные рефлексы. Эти симптомы возбуждения сменяются сопором или комой с арефлексией и параличом скелетных мышц. В начале интоксикации развиваются тахикардия и артериальная гипертензия, затем — брадикардия, атриовентрикулярная блокада и падение АД. Постоянно наблюдаются рвота, бурная перистальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, слезотечение, обильная саливация, профузное потоотделение (больной купается в собственном поту). Зрачки сужены до размеров булавочной головки, при ярком освещении становятся еще более узкими. Миоз очень стойкий, сопровождается спазмом аккомодации, гиперемией конъюнктивы и болью в глазу.

Ведущий синдром при интоксикации ФОС — дыхательные расстройства:

· ларингоспазм, бронхоспазм и бронхорея;

· паралич дыхательного центра;

· судороги дыхательных мышц (при приступе дыхание прекращается);

· паралич дыхательных мышц вследствие десенситизации Н-холинорецепторов;

· отек легких, ателектаз, гнойный бронхит, пневмония.

При вдыхании аэрозолей и попадании на кожу ФОС вызывают преимущественно нарушения зрения и потливость, при приеме внутрь — анорексию, рвоту, саливацию, спазм кишечника, диарею.

Для подтверждения диагноза определяют концентрацию ФОС и активность холинэстеразы в крови.

Осложнения интоксикации — метаболический ацидоз, расстройства микроциркуляции, экзотоксический шок, токсический гепатит, почечная недостаточность. Летальный исход может наступать в различные сроки — от 5 мин до суток после поступления ФОС в организм.

Неотложная помощь при интоксикации ФОС:

· выполнение мероприятий и назначение лекарственных средств для ликвидации состояний, представляющих непосредственную угрозу жизни пострадавшего, — интубация трахеи, отсасывание слизи, искусственная вентиляция легких, оксигенотерапия, введение атропина и реактиваторов холинэстеразы, купирование судорог, коллапса, аритмии;

· удаление, связывание и инактивация невсосавшегося яда — промывание желудка, введение энтеросорбентов, слабительных средств, сифонная клизма, обработка кожи раствором натрия гидрокарбоната;

· инфузионная терапия — вливание плазмозамещающих растворов, эритроцитарной массы, коррекция кислотно-щелочного равновесия;

· ускорение элиминации яда — форсированный диурез, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ;

· уменьшение тяжести отравления и профилактика осложнений — введение блокаторов кальциевых каналов, антигипоксантов, антиоксидантов, витаминов, гепатопротекторов, антибиотиков, иммуностимуляторов.

Наибольшее значение имеет терапия с помощью специфических антидотов — защита перевозбужденных М-холинорецепторов атропином (физиологический неконкурентный антагонизм) и реактивация холинэстеразы средствами, имеющими оксимную группу (химические антагонисты — дипироксим, аллоксим, диэтиксим и изонитрозин).

Оксимная группа ( — С = N — О — ) несет более выраженный отрицательный заряд, чем эстеразный центр блокированного фермента, поэтому устанавливает с ФОС прочную связь. Каталитическая функция холинэстеразы восстанавливается. Реактиваторы эффективны на начальной стадии отравления, так как при «старении» фосфорилированная холинэстераза становится резистентной. Максимальную чувствительность к реактивации проявляет ацетилхолинэстераза нервно-мышечных синапсов.

ДИПИРОКСИМ— сильный реактиватор холинэстеразы, как четвертичный амин действует только в периферических синапсах. ИЗОНИТРОЗИНимеет третичный азот, менее эффективен, но хорошо проникает в ЦНС. В больших дозах эти средства усиливают нервно-мышечный блок.

При первых признаках интоксикации (возбуждение, миоз, потливость, слюнотечение) вводят под кожу 2 — З мл 0,1 % раствора атропина сульфата и 1 мл 15 % раствора дипироксима. Если симптомы отравления не исчезают, используют повторно атропин и дипироксим в тех же дозах. При более тяжелой интоксикации (сопорозное или коматозное состояния, судороги, бронхоспазм и бронхорея) вливают в вену З мл 0,1 % раствора атропина сульфата и вводят в вену или мышцы 1 мл 15% раствора дипироксима. Затем введение атропина повторяют по 1 — 3 мл каждые 5 — б мин до полного купирования бронхореи и расширения зрачков. Дипироксим назначают в мышцы с интервалом 1 — 2 ч. За сутки средняя доза атропина составляет 50 мг (высшая разовая доза — 1 мг, высшая суточная доза — 3 мг). Средняя доза дипироксима — 450 — 600 мг. Изонитрозин вводят в мышцы или вену по Змл 40% раствора каждые 30 — 40 мин, суточная доза — 3 — 4 г. В последующие 2 — 3 дня проводят поддерживающую атропинизацию. При значительных нарушениях бронхиальной проходимости дополнительно необходима ингаляция М-холиноблокаторов — ипратропия бромида (атровент), тровентола или тиотропия бромида (спирива).

Транквилизатор сибазон (уменьшает выделение ацетилхолина) и магния сульфат применяют для купирования психотических реакций и судорог. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем) тормозят зависимое от ионов кальция освобождение ацетилхолина, оказывают антиоксидантное, нейропротективное и кардиопротективное действие, улучшают микроциркуляцию.

При длительном контакте с ФОС возможно хроническое отравление — полиневрит, вялый паралич конечностей, сменяемый спастическим параличом. Причиной неврологических расстройств являются набухание, распад и вторичная демиелинизация нервных стволов, дегенерация проводящих путей спинного мозга. Особенно опасны триарилфосфаты и фторсодержащие ал кил фосфаты. В годы «сухого закона» тысячи американцев погибли от параличей, став жертвами подпольных алкогольных напитков на основе малайского имбиря, загрязненного трифторкрезилфосфатом.


Лекция 16

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

 

М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами медиатора ацетилхолина и лекарственных средств группы холиномиметиков в отношении М-холинорецепторов ЦНС и внутренних органов. Конкурентный антагонизм носит односторонний характер, так как физико-химическое сродство холиноблокаторов к рецепторам в сотни и тысячи раз выше, чем аффинитет холиномиметиков. Эффекты холиномиметиков легко устраняются холиноблокаторами, а после применения холиноблокаторов холиномиметики не оказывают фармакологического действия. Наиболее активные препараты блокируют 50 % М-холинорецепторов в концентрации 0,000000001 г/мл.

М-холиноблокаторы, нарушая функцию холинергических синапсов, вызывают дисбаланс медиаторных систем, прекращают влияние на органы парасимпатической нервной системы, что сопровождается преобладанием симпатических эффектов.


Просмотров 956

Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2020 год. Все права принадлежат их авторам!