Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Вещества, блокирующие β2-адренорецепторы



Ввиду неопределенности клинического использования спектр веществ, блокирующих β2-АР, ограничен. Типичным веществом, блокирующим β2-АР, является бутоксамин.

 

Антиадренергические средства непрямого типа действия (симпатолитики)

 

Антиадренергические средства непрямого типа действия (симпатолитики) - это вещества, угнетающие передачу нервных импульсов в адренергических синапсах за счёт уменьшения концентрации норадреналина в синаптической щели.

Препараты этой группы не влияют на адренорецепторы, а действуют на обмен катехоламинов в области пресинаптической мембраны нервных окончаний, блокируя передачу нервных импульсов в адренергических синапсах за счёт истощения запасов норадреналина в окончаниях симпатических волокон, что приводит к уменьшению количества медиатора норадреналина, выделяющегося в синаптическую щель в ответ на нервные импульсы.

Другими словами, симпатолитики это вещества уменьшающие влияние норадреналина на адренорецепторы путем снижения концентрации медиатора в синаптической щели.

Симпатолитики могут уменьшать концентрацию медиатора в синаптической щели за счёт различных механизмов, влияя на выброс медиатора, обратный захват, депонирование в синаптических пузырьках и т.д., снижая таким образом концентрацию норадреналина в синаптической щели ниже порогового уровня, необходимого для активации адренорецепторов.

В отличие от адренолитиков прямого типа действия, блокирующих влияние как эндогенных катехоламинов − адреналина и норадреналина, так и экзогенно введённых адреномиметиков, симпа­толитики блокируют эффекты только эндогенного медиатора норадреналина, выде­ляющегося в ответ на нервный импульс. На фоне этих веществ активность адреномиметиков прямого типа действия может даже возрасти, а адреномиметиков непрямого типа действия (эфедрин, фенамин) снизиться.

Основные недостатки симпатолитиков − медленное развитие эффекта и длительное выключение симпатической иннервации, что приводит преобладанию парасимпатических влияний в организме (брадикардия, усиление перистальтики кишечника вплоть до поноса, возникновение тошноты, рвоты и др.).

Применяют симпатолитики в основном для снижения АД при гипертензии.

Наибольшее практическое значение имеют симпато­литики резерпин и гуанетидин (октадин).

Резерпин − один из алкалоидов растения раувольфии (Rauwolfia serpentina). Впервые этот кустарник (высотой около 1м, с блестящими зелёными листьями и цветами розового цвета) описал в 1582 г. немецкий врач и ботаник Леонард Раувольф в своих экспедициях по Азии и Африке.



В корне R. serpentina содержится большее количество алкалоидов (резерпин, иохимбин и др.). Из R. serpentina резерпин был выделен в 1952 г. Он имеет сложное химическое строение, является производным индола. Индольная половина его молекулы напоминает серотонин (5-окситриптамин).

Под влиянием резерпина пропорционально дозе происходит постепенное снижение содержания биогенных аминов − норадреналина, дофамина и серотонина в центральных и периферических нейронах. В хромаффинных гранулах мозгового слоя надпочечников в меньшей степени снижается содержание адреналина.

В отличие от симпатомиметиков, симпатолитик резерпин поступает в нервное окончание путём простой диффузии. Связываясь с неспецифическим переносчиком аминов в синаптических пузырьках резерпин блокирует транспорт норадреналина и дофамина в синаптические пузырьки. Он практически необратимо связывается с синаптическими пузырьками. В результате синаптические пузырьки не депонируют норадреналин и дофамин. Под влиянием резерпина запасы норадреналина в синаптических пузырьках истощаются. Так как резерпин не влияет на активность МАО, то накопив­шийся в результате этих процессов в аксоплазме норадреналин инактивируется ферментом путём дезаминирования. Только небольшая часть норадреналина под влиянием нервного импульса выделяется из адренергических окончаний в неизмененном виде.

На обратный нейрональный захват норадреналина через пресинаптическую мембрану в синапсе резерпин не влияет.

Резерпин уменьшает содержание норадреналина в головном мозге, сердце, сосудах, мозговом слое надпочечников и других органах. Фармакологические свойства резерпина в организме определяются его центральным и периферическим действием. Центральные эффекты резерпина являются следствием его влияния не только на обмен катехоламинов, но и других медиаторов, особенно серотонина.



Нейролептическое действие резерпина. Проникая в ЦНС резерпин истощает в ней запасы катехоламинов и серотони­на, что приводит к угнетению функции мозга (нейролептическое дейс­твие). Резерпин оказывает успокаивающее (седативное) и слабое антипсихотическое действие, в связи с чем его относят также и к группе антипсихотических средств. Способствует развитию сна. Подавляет интероцептивные рефлексы. Усиливает действие снотворных и наркозных средств. Несколько угнетает дыхание, снижает температуру тела.

Артериальное давление. АД при введении резерпина снижается постепенно (максимальный эффект наблюдается через несколько дней). Гипотензия при длительном введении резерпина связана со снижением сердечного выброса, а также с уменьшением общего периферического сопротивления сосудов и угнетением прессорных рефлексов. Ганглиоблокирующими и адреноблокирующими свойствами резерпин не обладает. На активность вазомоторного центра он также не влияет.

 

В связи с наличием нейролептического действия резерпин снижает АД двояко − путём симпатолитического эффекта на периферии и воздействием на ЦНС. За счёт двоякого действия резерпин действует мягче, не вызывает ортостатических реакций.

Привыкания к резерпину практически не развивается. Используется длительно. Восстановительные процессы в адренергических синапсах после отмены резерпина развиваются медленно (образование новых синаптических пузырьков занимает несколько дней).

Парасимпатическая нервная система. Угнетение резерпином адренергической иннервации приводит к преобладанию холинергических эффектов (миоз, брадикардия, повышение секреторной и двигательной активности ЖКТ и др.

Желудочно-кишечный тракт. Резерпин повышает секреторную и двигательную активность ЖКТ.

Клиническое применение. Наибольшее практическое значение имеет гипотензивный эффект, обусловленный в основном его периферическим (симпатолическим) действием. Применяют резерпин для снижения АД при лёгких формах гипертонической болезни. Ортостатический коллапс при приёме резерпина практически не возникает. При быстром введе­нии высоких доз резерпина в результате массивного высвобождения но­радреналина из депо наблюдается повышение АД, которое по мере истощения запасов норадреналина постепен­но снижается (т.е. имеет место двух фазность в действии препарата).

Нейролептические свойства резерпина (успокаиваю­щее, антипсихолитическое, снижение температуры тела и др.) практического применения не имеют.

В связи с истощением запасов катехоламинов и серотонина в ЦНС под влиянием резерпина могут наблюдаться угнетение функции мозга и развиваться психическая депрессия, а в связи с истощением запасов дофамина − симптомы паркинсонизма.

Побочные эффекты резерпина. При угнетении симпатической иннервации под влиянием резерпина начинают преобладать парасимпатические эффекты. При приеме резерпина:

· могут возникать нарушения функции ЖКТ, реализуемые усилением перистальтики кишечника (вплоть до поноса), спазмы кишечника (усиление освобождения ацетилхолина из окончаний блуждающего нервa), гиперацидные состояния, обострение гастрита и язвенной болезни (ульцерогенный эффект), связанное с выбросом гистамина;

· благодаря усилению эффектов гистамина у больных возникает набухание слизистой оболочки носа и затруднение носового дыхания;

· приём резерпина может сопровождаться угнетением ЦНС, слабостью, даже развитием депрессивных состояний;

· уменьшение количества катехоламинов в бронхах способствует развитию бронхоспазма у больных бронхиальной астмой.

Противопоказаниями к применению резерпина являются: гиперчувствительность, эпилепсия, болезнь Паркинсона, депрессия; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения), эрозивный гастрит, неспецифический язвенный колит; бронхиальная астма; феохромоцитома; закрытоугольная глаукома; брадикардия; AV-блокада; электросудорожная терапия; хроническая сердечная недостаточность, атеросклероз сосудов головного мозга, нефросклероз, сопутствующее лечение ингибиторами МАО; беременность, период лактации.

Гуанетидин (октадин) как симпатолитик чаще используется в практической медицине гуанетидин (октадин).

Симпатолитическое действие гуанетидина основано на следующих механизмах:

1)блокирует процесс высвобождения норадреналина через преси­наптическую мембрану в синаптическую щель за счёт стабилизации пресинаптической мембраны;

2) оказывает угнетающее влияние на мембрану синапти­ческих пузырьков и нарушает депонирование медиатора;

3)обеспечивает конкурентное торможение транспортных систем, осуществляю­щих обратный нейрональный захват норадреналина через пресинаптическую мемб­рану.

Показано, что гуанетидин может активно транспортироваться в ак­соплазму пресинаптического окончания, создавая в ней градиент в 1000−3000 раз выше, чем во внеклеточной жидкости теми же транс­портными системами, что и норадреналин. Захваченный вместо норадреналина гуанетидин накапливается во внутринейро­нальных депо, замещая норадреналин и выделяется сам в ответ на нервную им­пульсацию. Так как гуанетидин не ингибирует МАО, то вытесненный в аксоплаз­му норадреналин разрушается. Часть норадреналина, выделившаяся в синаптическую щель, не восполняет убыль медиатора за счёт обратного поглощения, так как октадин уже конкурентно занял все места связывания в системе об­ратного захвата.

Блокирование выделения норадреналина в ответ на нервный импульс и его обратного транспорта через пресинаптическую мембрану симпатических нервных окончаний происходит благодаря своеобразному мембраностабилизирующему («местноанестезирующему») действию гуанетидина, в результате которого тормозятся развитие деполяризации мембраны окончания и активность её транспортных механизмов.

В результате всех этих процессов в нервных окончаниях происходит снижение содержания норадреналина и уменьшение выделения медиатора в синаптическую щель под влиянием нервного импульса. При снижении концентрации норадреналина в синаптической ще­ли ниже порогового значения адренорецептор не активируется, и развивается симпатолитическое действие.

На уровень катехоламинов в ЦНС гуанетидин мало влияет, так как не проникает через ГЭБ. Также гуанетидин мало влияет на уровень катехоламинов в мозговом слое надпочечников.

 

Артериальное давление. Под влиянием гуанетидина в ответ на нервные импульсы количество выделяющегося в синаптическую щель норадреналина падает. В результате отмечается уменьшение содержания норадреналина в сердце, сосудах и других органах. Это приводит к постепенно развивающемуся снижению АД, чему способствует, особенно в первый период, уменьшение сердечного выброса, развитие брадикардии, угнетение прессорных рефлексов. Под влиянием гуанетидина снижается секреция ренина. При длительном применении октадина снижается и общее периферическое сопротивление сосудов.

Гуанетидин долго остаётся в окончаниях симпатических нервов, в связи с этим период его полувыведения из организма составляет 120−240 ч (5−10 суток). Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4 ч после перорального приёма препарата, но стойкое терапевтическое действие возникает лишь через 5−8 дней приёма гуанетидина, а после прекращения приёма продолжается до двух недель. Постепенность действия связана с тем, что необходимо определённое время для истощения запасов норадреналина в симпатических окончаниях. Несмотря на медленное развитие эффекта, гуанетидин оказывает выраженное и длительное поддерживающее антигипертензивное действие.

Введение гуанетидина может приводить к непродолжительному (от нескольких минут до 1 ч и более) повышению АД в результате выделения норадреналина в синаптическую щель и последующего увеличения сердечного выброса и сужения сосудов, которое по мере истощения запасов норадреналина постепен­но снижается.

Положительным свойством гуанетидина является медленное развитие привыкания, что позволяет принимать его длительное время.

Орган зрения. Гуанетидин вызывает сужение зрачка и снижение внутриглазного давления (улучшается отток глазной жидкости из передней камеры глаза и снижается продукция внутриглазной жидкости).

Желудочно-кишечный тракт. Под влиянием гуанетидина увеличиаваются моторика ЖКТ и секреция пищеварительных желёз (особенно желудка).

 

Клиническое применение. Гуанетидин в основном используется для лечения гипертонической болезни, особенно при её тяжелых и злокачественных формах, если не действуют другие препараты. Как гипотензивное средство гуанетидин эффективнее резерпина. Может назначаться при глаукоме.

Побочные эффекты. В отличии от резерпина, гуанетидин не проникает в ЦНС, поэтому практически не угнетает её и не вызывает других центральных эффектов. Главный недостаток гуанетидина − выключение симпатической иннервации. Вызывая расширение, помимо артериол, ёмкостных сосудов (венул), гуанетидин снижает АД и возврат крови к сердцу у больных при переходе из положения лёжа в вертикальное положение (ортостатическая гипотония), что приводит к обескровливанию мозга, обмороку, который может привести к травме больного.

Так как гуанетидин снижает сердечный выброс и почечный кровоток, то возникает и снижение гломерулярной фильтрации в почках. Поэтому при назначении гуанетидина может развиться задержка воды и натрия в организме.

Может возникать затруднение носового дыхания (из-за сильного набухания слизистой оболочки носа). Со снижением симпатического тонуса связаны нарушения эякуляции, страдает половая функция.

Преобладание парасимпатического тонуса ведёт к появлению брадикардии, усилению перистальтики кишечника вплоть до поноса, возникновению тошноты и рвоты. Поэтому гуанетидин используют лишь при тяжелых формах гипертонической болезни.

Противопоказания к применению: гиперчувствительность, недавно перенесённый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острое нарушение мозгового кровообращения, беременность, период лактации.

 


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2018 год. Все права принадлежат их авторам!