Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Фосфорные эфиры тиамина и его производных



Наличие спиртового гидроксила в молекуле тиамина позволяет синтезировать его моно-, ди- и трифосфорные эфиры, в виде которых он фосфорилируется в печени. Некоторые из этих эфиров, например, тиаминдифосфат (кокарбоксилаза), выделены из дрожжей в 1937 г.

В медицинской практике применяют фосфотиамин, кокарбоксилазы гидрохлорид и бенфотиамин (табл. 66.2).

 

66.2. Свойства фосфорных эфиров тиамина и его производных

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Monophosphothiamine— фосфотиамин монофосфорный эфир 4-метил-5b-оксиэтил-N -(2’-метил-4’-амино-5’-метил-пиримидил)-тиазолия фосфата Белый кристаллический порошок кислого вкуса со слабым характерным запахом. Гигроскопичен
Cocarboxylase Hydrochloride— кокарбоксилазы гидрохлорид 3-[(4-амино-2-метил-5-пиримидинил)-метил]-5-(2-гидроксиэтил)-4-метил-тиазолио-O-дифосфоната гидрохлорид Белый кристаллический порошок со слабым специфическим запахом
Benfotiamine— бенфотиамин N-[(4-амино-2-метил-5-пиримидинил)-метил]-N-(2-гидрокси-2-меркапто-1-метил-1-бутенил)формамидо-S-бензоат-O-фосфат Белый кристаллический порошок со слабым характерным запахом

 

Бенфотиамин практически нерастворим в воде и этаноле, но растворим в 1%-ном растворе гидроксида натрия. Фосфотиамин и кокарбоксилазы гидрохлорид, являясь солями неорганических кислот, легко растворимы в воде, но практически нерастворимы в этаноле, а фосфотиамин и в хлороформе.

Наиболее объективная идентификация, позволяющая не только давать групповую оценку, но и отличить друг от друга тиамин, кокарбоксилазу, фосфотиамин и бенфотиамин, может быть достигнута с помощью ИК-спектроскопии. ИК-спектры этих лекарственных веществ характеризуются наличием семи основных полос в области 3500–2500 см–1, причем у тиамина хлорида и тиамина бромида они существенно различаются по интенсивности, а фосфорные эфиры имеют свои характерные полосы.

Для подтверждения подлинности используют также УФ-спектры. Раствор бенфотиамина в фосфатном буферном растворе (рH 4,9-5,1) в области 210-380 нм имеет максимум поглощения при 244 нм, минимум — при 225 нм и точки перегиба в пределах 262 и 273 нм. Водный 0,002%-ный раствор кокарбоксилазы гидрохлорида должен иметь максимум поглощения при 246 нм и плечо в интервале 255-268 нм.

Подлинность подтверждают также с помощью реакций на органически связанный фосфор, на фосфат- и хлорид-ионы, реакцией образования тиохрома.



Общее испытание подлинности основано на обнаружении фосфора, содержащегося в молекулах. Фосфотиамин дает положительную реакцию на фосфат-ионы после растворения в разведенной азотной кислоте. Бенфотиамин и кокарбоксилазы гидрохлорид (сложные эфиры фосфорной кислоты) предварительно гидролизуют кипячением в течение 5 мин в концентрированной азотной кислоте до образования фосфат-ионов. В качестве реактива на фосфат-ионы используют раствор молибдата аммония, с которым образуется желтый кристаллический осадок:

 

H3PO4 + 12(NH4)2MoO4 + 21HNO3 ¾® (NH4)3PO4 × 12MoO3¯ + 21NH4NO3 + 12H2O

 

Подлинность кокарбоксилазы гидрохлорида и фосфотиамина подтверждают, обнаруживая тиамин по реакции образования тиохрома. Эта же химическая реакция лежит в основе установления подлинности бенфотиамина, однако ее выполняют после предварительного нагревания раствора в течение 20 мин на кипящей водяной бане. Кокарбоксилазы гидрохлорид дает положительную реакцию на хлориды.

Основными испытаниями на наличие специфических примесей является установление содержания тиамина и дифосфорного эфира тиамина в фосфотиамине (не более 0,5%) и наличия фосфотиамина в кокарбоксилазе и бенфотиамине (соответственно 3 и 1%).

Количественное определение бенфотиамина и фосфотиамина выполняют спектрофотометрическим методом. В качестве растворителя используют фосфатный буферный раствор с рH 4,9–5,1 для определения бенфотиамина (при 244 нм) и — тот же буферный раствор с рH 6,95–7,05 для определения фосфотиамина (при 268 нм).

Содержание кокарбоксилазы гидрохлорида устанавливают путем нейтрализации связанной хлороводородной кислоты 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор тимолфталеин). Процесс титрования основан на химической реакции:



 

 

В фосфотиамине определяют содержание связанной фосфорной кислоты, которой в пересчете на сухое вещество должно быть 20,5–23,5%. Аналогичным образом в кокарбоксилазе гидрохлориде определяют содержание фосфат-иона (не более 0,6%). Определение выполняют фотометрическим методом на основе реакции с молибдатом аммония (740 нм).

Хранят бенфотиамин и фосфотиамин в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре. Кокарбоксилазы гидрохлорид (порошок для инъекций) фасуют по 0,05 г в ампулы, которые запаивают и хранят в защищенном от света месте при температуре не выше +5° C. Предельный срок хранения один год.

Применяют фосфотиамин и бенфотиамин как аналоги тиамина, более стойкие, чем он к действию тиаминазы. Выпускают в виде таблеток бенфотиамин по 0,025 г, а фосфотиамин по 0,01 г. Кокарбоксилазу, являющуюся коферментом тиамина, участвующим в важных процессах метаболизма, назначают внутримышечно и внутривенно по 0,05–0,1 г при нарушениях функции сердечно-сосудистой системы и коронарного кровообращения.

 

ГЛАВА 67.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА

 


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2018 год. Все права принадлежат их авторам!