Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Алкалоиды, производные тропана, их синтетические аналоги



К этой группе относятся соли алкалоидов: атропина сульфат, скополамина гидробромид и их синтетические аналоги: гоматропина гидробромид, дифенилтропина гидрохлорид (тропацин) и троподифена гидрохлорид (тропафен). Все они (за исключением скополамина) — производные спирта тропина. Скополамин — производное спирта скопина, отличающегося от тропина наличием киcлородного мостика в положении-6,7:

 

 

Эта группа алкалоидов и их синтетических аналогов относится к числу сложных эфиров тропина, имеющих общую формулу:

 

 

Атропин — сложный эфир тропина и d,l-троповой кислоты (I), а гиосциамин и скополамин — сложные эфиры l-троповой кислоты. Дифенилтропин представляет собой сложный эфир дифенилуксусной (II), гоматропин — миндальной кислоты (III), а троподифен — a-фенил-b-(n-ацетоксифенил) пропионовой кислоты (IV):

 

Основным источником получения атропина служат корни скополии (Scopolia carniolica), семейства пасленовых — Solanaceae, где очень малые его количества содержатся наряду с гиосциамином и скополамином. Извлекают атропин и гиосциамин из растительного сырья в виде оснований (после обработки раствором аммиака) органическими растворителями (дихлорэтаном, бензолом, керосином). Затем с помощью гидроксида натрия левовращающий гиосциамин превращают в рацемат — атропин. Из оставшихся маточных растворов после выделения гиосциамина получают скополамин.

Синтез атропина был осуществлен Робинсоном в 1917 г. по следующей схеме:

 

 

Современный промышленный синтез атропина имеет в своей основе аналогичную схему. Источником получения янтарного альдегида является фуран, который последовательно превращают в дигидро-, а затем в тетрагидропроизводное:

 

d,l-Троповую кислоту получают конденсацией этилформиата с фенилуксусной кислотой и последующим гидрированием полученного этилмалоната:

 

 

Потребность в скополамина гидробромиде удовлетворяется получением его из растительного сырья, в частности, из семян дурмана индейского — Datura innoxia Mill., семейства пасленовых — Solanaceae.

Синтетические аналоги тропановых алкалоидов получают из тропина, предварительно полученного в результате гидролиза суммы тропановых алкалоидов, выделенных из растительного сырья. Общая схема синтеза сложных эфиров:

 

В качестве исходных продуктов для синтеза гоматропина, дифенилтропина и троподифена берут соответственно миндальную, дифенилуксусную и a-фенил-b-(n-ацетоксифенил)-пропионовую кислоту или хлорангидриды этих кислот.



По физическим свойствам производные тропана представляют собой белые кристаллические вещества. Наличие слабого кремового оттенка допускается у дифенилтропина и троподифена гидрохлоридов. Растворы атропина сульфата и скополамина гидробромида имеют характерную величину удельного вращения (табл. 61.1).

 

61.1. Свойства алкалоидов производных тропана и их синтетических аналогов

Лекарственные вещества Химическая структура Описание
Atropine Sulfate— атропина сульфат тропинового эфира d,l-троповой кислоты сульфат Белый кристаллический или слегка комкующийся порошок без запаха. Т. пл. атропина сульфата 188–194 °C. Т. пл. основания атропина 115-117 °C. Угол вращения не более –0,6° (5%-ный водный раствор в трубке длиной 2 дм)
     
Scopolamine Hydrobromide— скополамина гидробромид скопинового эфира l-троповой кислоты гидробромид Бесцветные прозрачные кристаллы или белый кристаллический порошок. Т. пл. 193–197 °C. Удельное вращение от –24 до –27 °C (5%-ный водный раствор)
Homatropine Hydrobromide— гоматропина гидробромид тропинового эфира миндальной кислоты гидробромид Белый кристаллический порошок. Т. пл. 210–214 °C
Diphenyltropine Hydrochloride— дифенилтропина гидрохлорид (Тропацин) тропинового эфира дифенилуксусной кислоты гидрохлорид Белый или белый со слабым кремоватым оттенком кристаллический порошок. Т. пл. 212–216 °C
Tropodifene Hydrochloride— троподифена гидрохлорид (Тропафен) a-фенил-b-(n-тропинового эфира ацетоксифенил) пропионовой кислоты гидрохлорид Белый или белый со слабым серовато-кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 190–197 °C

 



Соли тропановых алкалоидов и их синтетических аналогов легко растворимы в воде (атропина сульфат — очень легко), легко растворимы в этаноле (скополамина гидробромид — растворим, а гоматропина гидробромид — умеренно растворим). В хлороформе атропина сульфат практически нерастворим, скополамина гидробромид очень мало растворим, гоматропина гидробромид мало растворим, а дифенилтропина и троподифена гидрохлориды легко растворимы. По растворимости в хлороформе можно отличить природные алкалоиды от синтетических аналогов.

По ФС подлинность гоматропина гидробромида устанавливают по ИК-спектру, снятому в вазелиновом масле в области от 3700 до 400 см–1. Он должен полностью совпадать с рисунком спектра, прилагаемым к ФС, по полосам поглощения. Аналогичным образом идентифицируют и другие производные тропана.

Известны спектрофотометрические методики идентификации атропина сульфата в максимумах поглощения при длинах волн 252, 258 и 264 нм и скополамина гидробромида при 251 и 263 нм (растворитель вода). Количественное спектрофотометрическое определение с достаточной точностью выполнить в УФ-области не представляется возможным, так как удельный показатель поглощения в этих условиях очень низкий (от 4,13 до 5,41). УФ-спектр 0,1%-ного водного раствора гоматропина гидробромида в области 220-300 нм имеет максимумы поглощения при 252, 257 и 263 нм и минимум поглощения при 248 нм. Раствор троподифена гидрохлорида в этаноле имеет максимумы светопоглощения при 259 и 265 нм, а в 0,025 М растворе гидроксида натрия — при 294 нм. В этих же условиях выполняют количественное спектрофотометрическое определение.

Для испытания подлинности и количественного определения производных тропана использован метод ГЖХ. Качественную оценку осуществляют по относительным объемам удерживания и индексам удерживания Ковача. При выполнении количественного определения используют внутренний стандарт.

Методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе «Милихром» разработаны способы идентификации и определения производных тропана в лекарственных формах. Предложена унифицированная методика, основанная на использовании времени удерживания, коэффициента емкости и других факторов.

Испытания алкалоидов, производных тропана и их синтетических аналогов осуществляют также с помощью химических реакций: гидролиза, нитрования, окисления, обнаружения анионов, нейтрализации, обусловленных наличием в молекулах третичного атома азота, сложно-эфирной группы, фенильного радикала, связанных неорганических кислот.

Для испытания подлинности атропина сульфата, скополамина гидробромида, дифенилтропина и троподифена гидрохлоридов используют реакцию Витали — Морена. Реакция основана на их гидролизе, нитровании и окислении выделившихся кислот (при выпаривании с концентрированной азотной кислотой). При действии на остаток после выпаривания спиртовым раствором гидроксида калия и ацетона происходит образование окрашенного в фиолетовый цвет соединения хиноидной структуры. Схема реакции на примере троповой кислоты:

 

 

Дифенилуксусная кислота — составная часть структуры молекулы троподифена, как и троповая кислота, имеет ароматические ядра, также способные нитроваться:

 

Гоматропина гидробромид не дает реакции Витали — Морена, что позволяет отличать его от других производных тропана.

Общее испытание заключается в осаждении органических оснований из растворов действием гидроксидов щелочных металлов. Эту реакцию используют для установления подлинности атропина сульфата и гоматропина гидробромида, основания которых имеют характерную температуру плавления. Производные тропана можно также идентифицировать осадительными (общеалкалоидными) реактивами: раствором пикриновой кислоты, раствором иода, реактивами Марки, Драгендорфа и др. При нагревании основания атропина с раствором серной кислоты в присутствии кристалла дихромата калия ощущается запах горького миндаля вследствие образования бензальдегида:

 

 

В аналогичную реакцию окисления дихроматом калия вступают гоматропина и скополамина гидробромиды.

Атропина сульфат и скополамина гидробромид в отличие от других алкалоидов не дают цветных реакций с концентрированной серной или азотной кислотой. Однако раствор n-диметиламинобензальдегида в концентрированной серной кислоте образует с ними продукты взаимодействия, имеющие малиновое окрашивание; b-нафтол в том же растворителе — зеленое окрашивание и флуоресценцию; гексаметилентетрамин — розовую флуоресценцию.

Скополамина гидробромид при окислении молибдатом аммония в присутствии хлороводородной кислоты приобретает слабую серовато-желтую окраску, интенсивность которой усиливается при нагревании, а затем она переходит в темно-синюю. Если использовать вместо хлороводородной серную кислоту, то синяя окраска появляется без предварительного нагревания.

Из раствора гоматропина гидробромида в воде после добавления нескольких капель 0,1 М раствора иода выпадает бурый осадок полииодида. Основание гоматропина при нагревании со спиртовым раствором дихлорида ртути образует характерно окрашенные продукты. Дифенилтропин отличают от троподифена путем обнаружения ацетоксигруппы по образованию этилацетата, имеющего специфический запах. Происходят последовательно вначале реакция гидролиза (в щелочной среде), а затем, после добавления этанола, реакция этерификации (в кислой среде):

 

 

2CH3COONa + H2SO4 ¾® 2CH3COOH + Na2SO4

 

H2SO4

CH3COOH + C2H5OH ¾¾® CH3COOC2H5­ + H2O

 

Для обнаружения троподифена гидрохлорида предложена гидроксамовая реакция. После прибавления к его раствору щелочного раствора гидроксиламина, 2,5 М раствора хлороводородной кислоты и 10%-ного раствора хлорида железа (III) появляется вишнево-красное окрашивание.

Атропина сульфат испытывают на наличие сульфат-иона, а дифенилтропина и троподифена гидрохлориды — хлорид-иона. Гидробромиды скополамина и гоматропина дают положительную реакцию на бромид-ион. Наличие бромид-иона в гоматропина гидробромиде можно установить, действуя сульфатом меди и концентрированной серной кислотой. Образуется черный осадок и фиолетовое окрашивание жидкости.

При испытании на чистоту устанавливают допустимые пределы примесей посторонних алкалоидов. Это вызвано тем, что исходный продукт синтеза — тропин получают обычно гидролизом смеси алкалоидов, производных тропана. Поэтому, например, в гоматропина гидробромиде возможно наличие примесей (но не более 2%) атропина, гиосциамина, скополамина и других алкалоидов. Допустимо содержание апоатропина в атропина сульфате (не более 0,2%), следы апоатропина и апоскополамина в скополамина гидробромиде. Эти посторонние алкалоиды обладают восстанавливающими свойствами (обесцвечивают раствор перманганата калия) вследствие наличия в молекуле непредельной связи:

 

апоатропин

 

Указанные примеси определяют также методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254.

Количественное определение производных тропана выполняют методом неводного титрования. Титруют в среде безводной уксусной кислоты 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). Титрование гидрохлоридов (дифенилтропина и троподифена), а также гидробромидов скополамина и гоматропина проводят в присутствии ацетата ртути (II), подавляющего диссоциацию галогенид-ионов. Так, например, при определении дифенилтропина гидрохлорида происходит следующий химический процесс:

 

 

Аналогичная схема лежит в основе количественного определения скополамина гидробромида:

 

Атропина сульфат определяют без добавления ацетата ртути (II), так как серная кислота ведет себя как одноосновная кислота:

 

ClO4 + CH3COOH ¾® ClO4 + CH3COOH2+

 

CH3COOH2+ + CH3COO ¾® 2CH3COOH

 

Известны также способы определения производных тропана методом нейтрализации в водно-спиртовой среде в присутствии хлороформа, который извлекает образующееся в процессе титрования основание (индикатор фенолфталеин). Такие способы разработаны для атропина сульфата, гоматропина гидробромида. Скополамина гидробромид можно определять аргентометрическим методом в уксуснокислой среде (индикатор бромфеноловый синий). Для дифенилтропина гидрохлорида известна методика, заключающаяся в гидролизе, извлечении эфиром образовавшейся дифенилуксусной кислоты и титрования последней 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин). При этом последовательно происходят следующие химические реакции:

 

Атропина сульфат, гоматропина и скополамина гидробромиды определяют также в водных растворах, подкисленных хлороводородной кислотой, обратным иодометрическим методом, используя реакцию образования полииодидов.

Способы фотоколориметрического и фотонефелометрического определения основаны на использовании цветных и осадочных реакций с пикриновой, фосфорновольфрамовой кислотой и другими реактивами.

Разработаны унифицированные методики экстракционно-фотометрического определения атропина сульфата, гоматропина гидробромида, скополамина гидробромида, троподифена гидрохлорида в лекарственных формах, галеновых препаратах. В качестве реагента используют метиловый оранжевый, образующий с производными тропана ионные ассоциаты, окрашенные в желтый цвет (l = 420–425 нм), экстрагируемые хлороформом. В целях сокращения продолжительности выполнения анализа и количества используемых реагентов применяют субстехиометрический вариант экстракции (В.А.Карпенко).

Атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид и дифенилтропина гидрохлорид хранят по списку А, в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги. Троподифена гидрохлорид хранят по списку Б в сухом защищенном от света месте.

Атропина сульфат в очень малых дозах (0,0005–0,001 г внутрь или 0,25–0,5 мл 0,1%-ного раствора при подкожном введении) назначают при бронхиальной астме, спазмах кишечника, мочевых путей. Для лечения глазных заболеваний атропина сульфат и гоматропина гидробромид используют в виде 0,5–1,0%-ных растворов. Скополамина гидробромид в малых дозах (0,00025–0,0005 г внутрь или 0,5–1,0 мл 0,05%-ных растворов подкожно) назначают как успокаивающее средство в неврологической практике. В глазной практике скополамина гидробромид назначают в виде 0,25%-ных растворов. Дифенилтропина гидрохлорид назначают внутрь по 0,01 г при паркинсонизме, спастических парезах и параличах, бронхиальной астме. Троподифена гидрохлорид в виде 1–2%-ных растворов по 1–2 мл вводят подкожно или внутримышечно для лечения нарушений периферического кровообращения и купирования гипертонических кризов.


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2018 год. Все права принадлежат их авторам!