Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Производные 1,4-дигидропиридина



В 1980-90-х годах были синтезированы эффективные вазодилататоры и антигипертензивные средства, производные 1,4-дигидропиридина.

Структурной основой производных 1,4-дигидропиридина является 1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновая кислота:

 

 

Общая формула лекарственных веществ, производных 1,4-дигидропиридина:

 

В молекулах этих лекарственных веществ имеются две сложноэфирные группы. В положении 4 присоединен фенильный радикал с нитрогруппой (или атомом хлора) в положении 2’.

Из производных 1,4-дигидропиридина будут рассмотрены нифедипин (фенигидин), амлодипина безилат (табл. 60.6) и никардипин.

Синтез этих лекарственных веществ состоит в конденсации ароматических альдегидов с производными ацетоуксусного эфира (в присутствии солей аммония).

Общая схема синтеза:

 

 

60.6. Свойства производных 1,4-дигидропиридина

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Nifedipine— нифедипин (Фенигидин) 2,6-диметил-4-(2’-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты диметиловый эфир Желтый или зеленовато-желтый кристаллический порошок. Разлагается на свету. Т. пл. 169–174 °C
Amlodipine Besylate— амлодипина безилат (Норваск) 3-этил-5-метиловый эфир(±)-2-[(аминометокси)метил]-4-о-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты безилат Белый кристаллический порошок

 

Нифедипин, являющийся нитропроизводным, представляет собой желтый кристаллический порошок, разлагающийся на свету. Он практически нерастворим в воде, мало растворим в этаноле, растворим в хлороформе, легко растворим в ацетоне и очень легко — в эфире. Амлодипина безилат — белый кристаллический порошок, мало растворимый в воде, умеренно растворимый в этаноле.

Для испытания на подлинность нифедипина и амлодипина безилата используют ИК-спектры, которые должны соответствовать спектрам стандартных образцов.

УФ-спектр поглощения амлодипина безилата в области от 300 до 400 нм имеет максимум поглощения при 360 нм (растворитель 0,1 М раствор кислоты хлороводородной в метаноле). УФ-спектр 0,002%-ного раствора нифедипина в этаноле в области 215-390 нм имеет максимумы поглощения при 237 и 340 нм и минимумы поглощения при 218 и 282 нм.

Подлинность нифедипина подтверждают также методом ТСХ на пластинках Кизельгель 60 в системе тетрахлорметан-хлороформ-пропанол-1 (70:20:10). Допускается наличие одного пятна, соответствующего положению на хроматограмме пятна свидетеля. Этот же метод используют для определения посторонних примесей в амлодипине (не более 1%).



Раствор нифедипина в диметилформамиде после добавления спиртового раствора гидроксида калия приобретает красное окрашивание (реакция на наличие нитрогруппы):

 

 

Для испытания подлинности нифедипина используют реакцию гидрирования нитрогруппы до аминогруппы (цинком в присутствии хлороводородной кислоты) с последующим диазотированием и азосочетанием с N-(нафтил)-этилендиамином.

Методом ВЭЖХ устанавливают подлинность и выполняют количественное определение нифедипина, сравнивая пики растворов испытуемого и стандартного образцов. Подвижной фазой служит система растворителей вода-ацетонитрил-метанол (50:25:25), детектируют при длине волны 237 нм, расчеты выполняют по стандартному образцу нифедипина.

Количественное содержание нифедипина определяют также спектрофотометрическим методом при длине волны 340 нм, растворяя навеску в этаноле. Расчеты выполняют после измерения в тех же условиях оптической плотности стандартного образца. Растворы нифедипина следует готовить перед выполнением анализа, хранить и работать с ними в темноте или при освещении светом с длиной волны более 420 нм.

Амлодипина безилат идентифицируют в таблетках методом ТСХ, сравнивая хроматограммы испытуемого и стандартного растворов. Содержание амлодипина безилата выполняют спектрофотометрическим методом после извлечения 0,01 М раствором хлороводородной кислоты в метаноле, измеряя оптическую плотность при длине волны 360 нм. Расчеты выполняют после параллельного измерения оптической плотности стандартного образца в том же растворителе. Количественное определение амлодипина может быть выполнено методом ВЭЖХ подобно нифедипину, путем сравнения площадей пиков испытуемого и стандартного образцов.



Сходным с нифедипином и амлодипином по химической структуре, свойствам и способам испытаний является никардипин (Nicardipine Hydrochloride):

 

 

Хранят нифедипин и никардипин по списку Б, в плотно укупоренной таре, в сухом, темном и прохладном месте, чтобы предотвратить разложение. Амлодипина безилат хранят при температуре не выше 25 °C, в защищенном от света месте.

Производные 1,4-дигидропиридина — это одна из групп лекарственных веществ, относящихся к числу «антагонистов ионов кальция». Они регулируют многие физиологические процессы, расширяют коронарные и артериальные сосуды, уменьшают потребность миокарда в кислороде, оказывают гипотензивное действие.

Применяют внутрь нифедипин (по 0,01 г), никардипин (по 0,02 г), амлодипина безилат (по 0,005 г) в виде таблеток как антиангинальные средства при ишемической болезни сердца и приступах стенокардии. Нифедипин является короткодействующим (период полувыведения 3-4 часа), амлодипин — длительно действующим (35-50 часов) лекарственным средством.

 

ГЛАВА 61.

ПРОИЗВОДНЫЕ ТРОПАНА

 

Общая характеристика

Тpопан представляет собой бициклическое основание, включающее два конденсированных цикла — пирролидин и пиперидин:

 

 

Тропан является структурной основой ряда алкалоидов и их синтетических аналогов. По химическому строению они могут быть разделены на две группы: производные спирта тропина и производные оксикислоты экгонина (тpопин-2-каpбоновой кислоты):

 

 

Фармакологическая активность соединений тропана находится в зависимости от стереоструктуры. Для тропановой системы характерно разноплоскостное расположение атомов. Наиболее устойчивы две конфигурации пиперидинового цикла — форма «седла» и форма «кресла»:

 

 

Предполагают, что для лекарственных веществ производных тропана наиболее вероятна форма «седла».

В зависимости от положения OH-группы при C3 могут существовать стереоизомеры (тропин и псевдотропин), производные которых отличаются по физико-химическим свойствам и фармакологической активности:

 


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2018 год. Все права принадлежат их авторам!