Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Эстрогенные гормоны и их полусинтетические аналоги



Эстрогенные гормоны в женском организме вырабатываются в фолликулах. Они являются производными эстрана:

 

 

Известны три природных эстрогенных гормона: эстрон (фолликулин), эстрадиол и эстриол:

 

Основным источником их биосинтеза является холестерин.

Эстрогенные гормоны содержатся (в виде эфиров) в цветках и плодах высших растений (ивы, пшеницы), в моче беременных женщин, в моче жеребцов и беременных кобыл. Содержание эстрона в моче жеребцов и беременных кобыл 10–25 мг в 1 л. Это позволяет использовать мочу в качестве источника получения эстрогенных гормонов. Эфиры эстрогенов, содержащиеся в моче, гидролизуют хлороводородной кислотой, а затем свободные эстрогены извлекают органическими растворителями. При дальнейшей очистке используют способность эстрогенов растворяться в щелочах с образованием фенолятов (феноксидов).

В течение длительного времени в медицине использовался естественный гормон эстрон (фолликулин) в виде масляных растворов. Эстрадиол обладает вдвое большей активностью, но из-за быстрой инактивации он не применялся. Впоследствии было показано, что эфиры эстрадиола — более устойчивые вещества, чем эстрон. Кроме того, они обладают пролонгированным действием.

Синтез эстрадиола и эстрадиола дипропионата осуществляют из эстрона путем гидрирования 17 кетогруппы до эстрадиола с последующим ацилированием 3- и 17b-оксигрупп:

 

 

Из полусинтетических аналогов эстрадиола в качестве лекарственных веществ применяют этинилэстрадиол, местранол и эстрадиола дипропионат (табл. 47.9). Этинилэстрадиол и местранол характеризуются наличием в молекуле этинильного (как у прегнина) радикала в положении 17, что привело к повышению в несколько раз эстрогенной активности по сравнению с эстроном и сохранению ее при пероральном применении. Синтез этинилэстрадиола осуществляют действием ацетилена на эстрон:

 

 

По физическим свойствам производные эстрадиола представляют собой белые или со слабым кремоватым оттенком кристаллические вещества. Практически нерастворимы в воде, легко или умеренно (этинилэстрадиол) растворимы в хлороформе, умеренно или легко растворимы (этинилэстрадиол) в этаноле. Эстрадиола дипропионат умеренно и медленно растворим в растительных маслах. Производные эстрадиола отличаются друг от друга и других стероидных гормонов по удельному вращению (см. табл. 47.9), так как имеют в молекуле четыре ассиметрических атома углерода.



 

47.9. Свойства производных эстрадиола

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Ethinylestradiol— этинилэстрадиол 17a-этинилэстратриен- 1,3,5(10)-диол-3,17b От белого с кремоватым оттенком до светло-кремового цвета мелкокристаллический порошок. Т. пл. 181–186°C. Удельное вращение от -27 до -31° (0,4%-ный раствор в пиридине)
Mestranol— местранол 17a-этинилэстратриен-1,3,5(10)-диола-3,17b-3 метиловый эфир Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок. Т. пл. 149–154°C. Удельное вращение от +2 до +8° (2%-ный раствор в хлороформе)
Estradiol Dipropionate— эстрадиола дипропионат эстратриен-1,3,5(10)-диола-3,17b дипропионат Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 104–108°C. Удельное вращение от +37 до +41° (1%-ный раствор в диоксане)

 

Для установления подлинности используют цветную реакцию с концентрированной серной кислотой. В присутствии этинилэстрадиола раствор приобретает оранжево-красную окраску с желтовато-зеленой флуоресценцией. После добавления полученного раствора к 10 мл воды окраска изменяется до фиолетовой и выпадает фиолетовый осадок. Местранол с концентрированной серной кислотой образует кроваво-красное окрашивание с аналогичной флуоресценцией. Эстрадиола дипропионат под действием концентрированной серной кислоты гидролизуется с образованием эстрадиола и пропионовой кислоты. Последующее нагревание в присутствии этанола ведет к образованию этилового эфира пропионовой кислоты, имеющего характерный запах:

 

Эстрадиола дипропионат идентифицируют по образованию эстрадиола (т.пл. 173–179°C) после щелочного гидролиза с последующей очисткой его от примесей.



Наличие фенольного гидроксила в молекуле этинилэстрадиола подтверждают реакцией образования бензоата этинилэстрадиола, имеющего т.пл. 199–202°C:

 

УФ-спектр поглощения раствора этинилэстрадиола в смеси этанола и гидроксида натрия в области 220-330 нм имеет максимумы поглощения при 241 и 299 нм и минимумы поглощения при 226 и 271 нм, а раствор в этаноле — максимум поглощения при 280 нм. Этинилэстрадиол можно отличить по удельному показателю поглощения 0,005%-ного спиртового раствора при длине волны 280 нм. Он должен быть равен 65-69. Эстрадиола дипропионат идентифицируют по УФ-спектру 0,01%-ного раствора в этаноле, который в области 220-350 нм должен иметь два максимума поглощения (при 269 и 276 нм). Местранол (0,005%-ный раствор в этаноле или метаноле) при длине волны 279 нм имеет удельный показатель поглощения от 59 до 64.

Подлинность этинилэстрадиола, местранола и эстрадиола дипропионата подтверждают по ИК-спектрам, снятым в вазелиновом масле в области от 4000 до 200 см–1. Они не должны отличаться от рисунков спектров, прилагаемых к ФС. В результате проведённых систематических исследований разработана унифицированная методика идентификации стероидных эстрогенов методом ВЭЖХ.

Примеси посторонних стероидов определяют методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254. В качестве свидетелей используют СОВС эстрона, эстрадиола и др. ФС допускает суммарное содержание примесей стероидов — не более 2%, в т.ч. в этинилэстрадиоле — не более 1% эстрона.

Этинилэстрадиол количественно определяют методом косвенной нейтрализации так же, как норэтистерон. В качестве растворителя используют очищенный от перекисных соединений тетрагидрофуран. Выделившуюся после добавления нитрата серебра азотную кислоту титруют 0,1М раствором гидроксида натрия потенциометрическим методом со стеклянным индикаторным электродом. Этинилэстрадиол образует с нитратом серебра двойную соль, которая состоит из серебряной соли этинилэстрадиола и шести молекул нитрата серебра:

 

 

По МФ определение этинилэстрадиола выполняют спектрофотометрическим методом в среде безводного этанола при длине волны 281 нм. Фотоколориметрическая методика определения этинилэстрадиола основана на использовании диазореактива (смесь сульфаниловой кислоты, нитрита натрия и хлороводородной кислоты). В щелочной среде образуется окрашенное бисазосоединение:

 

 

Для количественного определения эстрадиола дипропионата используют реакцию щелочного гидролиза точно отмеренным количеством 0,1 М спиртового раствора гидроксида калия, избыток которого титруют 0,1 М раствором хлороводородной кислоты (индикатор фенолфталеин):

 

KOH + HCl ¾® KCl + H2O

 

Для идентификации, установления наличия примесей посторонних стероидов и количественного определения стероидных эстрогенов (в т. ч. этинилэстрадиола, местранола, эстрадиола дипропионата) использован комплекс физико-химических методов: ТСХ, ВЭЖХ, масс-спектрометрия (Родионова Р. А., Тугунтаев Г. И., Арзамасцев А. П.). Ряд разработанных методик включён в ФС.

Производные эстрадиола хранят по списку Б. Этинилэстрадиол сохраняют в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, а местранол и эстрадиола дипропионат — в сухом, защищенном от света месте.

Применяют в качестве эстрогенных средств. Учитывая пролонгированное действие эстрадиола дипропионата, его вводят внутримышечно по 1 мл 0,1%-ного раствора в масле 2–3 раза в неделю. Этинилэстрадиол назначают внутрь в виде таблеток по 0,00001 и 0,00005 г. Местранол является одним из компонентов таблеток инфекундин (Infecundin) — активного перорального контрацептива, содержащего 0,0001 г местранола и 0,0025 г норэтинодрела. Этинилэстрадиол входит в состав таких противозачаточных средств, как марвелон, нон-овлон, овидон, применяемых в виде таблеток.


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2017 год. Все права принадлежат их авторам!