Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Биологические предпосылки получения



К числу производных арилалкиламинов относятся как природные биологически активные вещества (алкалоиды, гормоны, антибиотики), так и их синтетические аналоги. Все они в качестве структурной основы содержат в молекуле фенилалкиламин:

 

 

Предпосылкой создания многочисленных лекарственных средств, производных фенилалкиламинов, явилось обнаружение в 1895 г в экстрактах надпочечников и последующее осуществление синтеза в 1904 г адреналина. Вначале его применяли для повышения артериального давления при коллапсе и для купирования приступов бронхиальной астмы. Позже было установлено, что адреналин и подобные ему вещества играют важную роль в химической передаче нервного возбуждения.

Последующие исследования показали, что нейромедиаторную роль в организме осуществляет не сам адреналин, а норадреналин и его предшественник дофамин. Это открытие положило начало работам по синтезу адреналиноподобных соединений. В дальнейшем был раскрыт последовательный биосинтез, который осуществляется из аминокислот по схеме:

 

Каждый этап биосинтеза катализируется в организме определённым ферментом. Синтез допа — ферментом тирозингидроксилазой и активируется ионами кальция. Превращение допа в дофамин катализируется декарбоксилазой. Дофамин накапливается в различных отделах ЦНС. В аксонах нервных волокон и в мозговом слое надпочечников дофамин выполняет роль промежуточного метаболита. В этих тканях он при участии b-гидроксилазы гидроксилируется до l-норадреналина, который в мозговом слое надпочечников при участии фениламиноэтанол-N-метилтрансферазы превращается в l-адреналин. Таким образом, адренергический медиатор норадреналин является предшественником («прекурсором») адреналина, а дофамин — нейромедиатором.

Получаемые в процессе биосинтеза в организме соединения носят название катехоламинов — группы биогенных аминов, производных пирокатехина (катехола).

Рецепторы катехоламинов есть практически во всех тканях организма человека. Они регулируют многие физиологические функции, в т.ч. повышают частоту и силу сердечных сокращений, уменьшают периферическое сопротивление сосудов, стимулируют гликогенолиз, липолиз, белковый обмен и т.д.

Установленное в результате изучения биосинтеза столь широкое и разностороннее влияние катехоламинов на функции организма явилось основой для их широкого использования в качестве эффективных лекарственных средств.

Одним из продуктов биосинтеза катехоламинов является допа (дофа). Он относится к числу гидроксифенилалифатических аминокислот; его l-изомер (леводопа) и синтетические производные нашли применение в медицинской практике. Один из них — метилдопа, являющийся специфическим стимулятором a2-адренорецепторов, активное гипотензивное средство.



Адреномиметическим действием обладает также ряд других природных веществ. К ним относятся алкалоиды, являющиеся производными фенилалкиламина, в частности эфедрин и его изомеры.

Раскрытие химической структуры катехоламинов и выяснение их роли в организме привело к синтезу большого числа аналогов — близких по химической структуре к природным соединениям, обладающих «изменёнными» фармакологическими свойствами.

Они представляют собой фенилалкиламины (табл. 31.1), обладают адреномиметическим действием. Проведённые в 1906-1912 гг. исследования внесли важный вклад в учение о связи между их химической структурой и действием на организм. В результате были созданы сосудосуживающие средства: фетанол (этилэфедрин), мезатон (фенилэфрин).

Одним из первых синтетических аналогов адреналина и норадреналина был полученный в 1936 г изадрин (изопропилнорадреналин). Он не оказывает, в отличие от адреналина, сосудосуживающего действия. Изадрин является неизбирательным b-адреностимулятором, эффективным бронхорасширяющим и кардиостимулирующим средством. Вслед за ним были синтезированы его аналоги, которые нашли широкое применение в медицинской практике. В их числе b-адреностимуляторы: фенотерол, сальбутамол, тербуталин.

Рассмотрение химического строения указанных лекарственных веществ позволяет сделать заключение о том, что применяемые в медицине фенилалкиламины имеют единую структурную основу:

 



 

Они отличаются наличием различных заместителей (табл. 41.1).

 

41.1. Химическая структура фенилалкиламинов и их производных

Лекарственное вещество Заместители
a b N
Дофамин –OH –OH H H, H H
Норадреналин –OH –OH H, H -OH H
Адреналин –OH –OH H, H -OH –CH3
Дофа (леводопа) –OH –OH H H, –COOH H
Метилдофа (метилдопа) –OH –OH H –CH3,–COOH H
Эфедрин (дэфедрин) H H –OH H, –CH3 –CH3
Мезатон –OH H –OH H, H –CH3
Фетанол –OH H –OH H, H –C2H5
Изадрин –OH –OH –OH H, H

 

Сходны по химическому строению с изадрином и другие синтетические аналоги катехоламинов: фенотерол, сальбутамол, верапамил.

В результате направленного научного поиска по принципу «конструирования» лекарственных веществ, на основе данных о физиологической роли b-адренорецепторов был осуществлён синтез ряда соединений, проявляющих b-адреноблокирующее действие — так называемых b-адреноблокаторов. Адреноблокаторы по избирательности действия разделяются на b1- и b2-адреноблокаторы. Это действующие одновременно на b1 (сердце) и b2 (бронхи) адренорецепторы. Их называют неизбирательными (коллективными). Блокирующие только b1-адренорецепторы (сердце), называют избирательными (кардиоселективными).

В числе первых в 1964 г синтезирован и быстро нашёл применение обладающий антигипертензивным и противоаритмическим действием избирательный b1-адреноблокатор пропанолол (анаприлин). Затем были получены неизбирательные (окспренолол, пиндолол, надолол) и избирательные (атенолол, практолол, метопролол) адреноблокаторы. С точки зрения химического строения эти лекарственные вещества составляют группу замещённых гидроксипропаноламинов. Подобно фенилалкиламинам, они сходны между собой по химической структуре, т.к. все имеют в молекуле связанную простой эфирной связью ароматическую и алифатическую часть.

Кроме рассмотренных арилалкиламинов и гидроксифенилалкиламинов, к этому ряду соединений могут быть отнесены: нитрофенилалкиламины (антибиотик хлорамфеникол и его эфиры) и аминодибромфенилалкиламины (синтетические средства бромгексин и амброксол). Структурной основой указанных лекарственных веществ также является фенилалкиламин.


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2018 год. Все права принадлежат их авторам!