Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины)



ПЕНИЦИЛЛИНЫ

В настоящее время группа пенициллинов представлена большим количеством препаратов. Часть из них получают из культуральной среды, на которой произрастают определенные штаммы плесневых грибов (Penicillium), являющихся продуцентами пенициллина. Это так называемые биосинтетические пенициллины. Кроме того, путем химической модификации 6-аминопенициллановой кислоты, являющейся структурной основой биосинтетических пенициллинов, создан ряд полусинтетических пенициллинов. На различиях в путях получения пенициллинов, а также на ряде других признаков и основывается приводимая классификация.

1.Препараты пенициллинов, получаемые путем биологического синтеза

(биосинтетические пенициллины). Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)

а)Непродолжительного действия Бензилпенициллина натриевая соль, Бензилпенициллина калиевая соль

б)Продолжительного действия Бензилпенициллина новокаиновая соль, Бициллин-1, Бициллин-5.

Для энтерального введения (кислотоустойчивы) Феноксиметилпенициллин II.

2. Полусинтетические пенициллины Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивы)

а)Устойчивые к действию пенициллиназы Оксациллина натриевая соль Нафциллин

б)Широкого спектра действия Ампициллин, Амоксициллин

Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)

3. Широкого спектра действия, включая синегнойную палочку Карбенициллина инатриевая соль,Тикарциллин,Азлоциллин

Для энтерального введения (кислотоустойчивы)

Карбенициллин инданил натрий, Карфециллин

Пенициллины оказывают бактерицидное действие. Они влияют только на делящиеся клетки. Механизм антибактериального эффекта связан с нарушением синтеза компонентов клеточной стенки. Считают, что пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы.

а) Биосинтетические пенициллины

Бензилпенициллин, выпускаемый в виде ряда солей.

В производственных условиях бензилпенициллин получают на жидких питательных средах в так называемых ферментаторах, является одноосновной кислотой, в структуру которой входят β-лактамный (л) и тиазолидиновый (т) циклы. По своей природе это циклический дипептид (L-цистеина и D-валина).

Активность бензилпенициллина (как и других антибиотиков) может быть определена методом диффузии в агар. При этом на чашки Петри с агаром наносят бензилпенициллин в разных концентрациях (в стеклянные цилиндры или на лунки) и определяют зоны задержки роста тест - культуры для испытуемых образцов по сравнению со стандартом. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует активность 0,6 мкг чистого кристаллического бензилпенициллина (в виде натриевой соли).



Бензилпенициллин обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр его

действия ограничен. Препарат относится к антибиотикам, действующим преимущественно на грамположительные бактерии. К нему чувствительны грамположительные кокки (стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу, стрептококки, пневмококки), грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки), палочки дифтерии (коринебактерии), сибиреязвенные палочки, возбудители газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты (в том числе бледная спирохета), некоторые патогенные грибы (например, актиномицеты). К бензилпенициллину резистентны семейство кишечных бактерий, кислотоустойчивые микобактерии туберкулеза, вирусы, риккетсии, простейшие, дрожжеподобные грибы.

Все соли бензилпенициллина предназначены для парентерального применения, так как они разрушаются в кислой среде желудка.

Хорошо растворимые бензилпенициллина натриевая и калиевая соли действуют относительно кратковременно (3-4 ч). Последним объясняется необходимость частых инъекций препаратов, что существенно осложняет их применение.

В качестве длительно действующих препаратов большее значение приобрели плохо растворимые соли бензилпенициллина (бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллины).

Их вводят внутримышечно, и они медленно всасываются из места введения. Создание депо препаратов в мышечной ткани позволяет поддерживать необходимые концентрации антибиотиков в крови длительное время. Через гематоэнцефалический барьер в обычных условиях препараты бензилпенициллина не проникают.



К полусинтетическим пенициллинам, обладающим таким свойством, относятся оксациллина натриевая соль, диклоксациллин и некоторые другие. Ценность этих препаратов определяется тем, что они эффективны в отношении штаммов стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину (благодаря выработке этими штаммами пенициллиназы).

У оксациллина устойчивость к пенициллиназе сочетается со стойкостью в кислой среде. По спектру противомикробного действия он аналогичен бензилпенициллину. Значительная часть связывается с белками плазмы крови (> 90%). Через гематоэнцефалический барьер препарат не проникает. Выделяется главным образом почками.

К группе препаратов, устойчивых к действию пенициллиназы, относится также нафциллин, обладающий высокой антибактериальной активностью и проникающий через

гематоэнцефалический барьер. Выделяется он в основном с желчью, в меньшей степени

- почками. Вводят энтерально и парентерально.

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия подразделяются на следующие группы:

I. Препараты, не влияющие на синегнойную палочку

Аминопенициллины

Ампициллин Амоксициллин

II. Препараты, активные в отношении синегнойной палочки

Карбоксипенициллины

Карбенициллин Тикарциллин

Карфециллин

Уреидопенициллины

Пиперациллин Азлоциллин Мезлоциллин

Одним из аминопенициллинов, широко применяемых в медицинской практике, является ампициллин. Он влияет не только на грамположительные, но и на грамотрицательные

микроорганизмы (сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы протея, кишечную палочку, палочку Фридлендера, палочку инфлюэнцы). В отношении грамположительных бактерий он уступает по активности бензилпенициллину (как и все другие полусинтетические пенициллины), но превосходит оксациллин. Разрушается пенициллиназой и поэтому неэффективен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков. Ампициллин кислотоустойчив. Из желудочно-кишечного тракта всасывается не полностью (биодоступность ~ 40%) и медленно. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени (10-30%).

Через гематоэнцефалический барьер проникает лучше, чем оксациллин. В основном

выводится почками. Препарат малотоксичен и хорошо переносится больными.

Выпускается комбинированный препарат ампиокс (ампициллин с оксациллином).

Амоксициллин аналогичен по активности и спектру действия ампициллину, но абсорбируется из кишечника более полно. Вводят его только энтерально.

Перечисленные полусинтетические пенициллины широкого спектра действия, активные в отношении синегнойной палочки, разрушаются пенициллиназой.

Карбенициллин (пиопен) по противомикробному спектру

действия сходен с ампициллином. Отличается от него тем, что активно действует на все виды протея и синегнойную палочку(Pseudomonas aeruginosa).

В кислой среде желудка препарат разрушается; всасывается в незначительной степени.

Поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Через гематоэнцефалический барьер он проникает плохо. Выделяется почками (секрецией и фильтрацией) и частично печенью.

Карбенициллин инданил натрий, обладающий

кислотоустойчивостью и предназначенный для энтерального введения (при инфекциях

мочевыводящих путей).

Препараты карфециллин и тикарциллин аналогичны по своим свойствам арбенициллину.

Карфециллин в отличие от карбенициллина кислотоустойчив и вводится внутрь. Тикарциллин несколько активнее карбенициллина, особенно по влиянию на синегнойную палочку. Антибактериальная активность уреидопенициллинов сходна с таковой карбоксипенициллинов. В отношении Klebsiella более эффективны уреидопенициллины.

По влиянию на синегнойную палочку препараты можно расположить в следующий ряд (по убывающей активности):

азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.

Важной проблемой является преодоление резистентности ряда микроорганизмов к β-лактамным антибиотикам, которая обусловлена способностью определенных штаммов продуцировать β-лактамазы. Исходя из этих данных, были синтезированы специфические ингибиторы β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), препятствующим деструкции указанной группы антибиотиков. Ингибиторы β-лактамаз входят в состав ряда комбинированных препаратов (β-лактамные антибиотики + ингибиторы β-лактамаз).

Одним из широко применяемых препаратов является аугментин (амоксициллин+

клавулановая кислота).

Вводится препарат обычно энтерально 1 раз в сутки. Всасывается хорошо (74-92%).

Биодоступность около 70%. Выводятся вещества и их метаболиты почками.

Применяется при инфекциях дыхательных путей, мочеполового тракта, при бактериальном поражении кожи и мягких тканей, костей, суставов, при септических состояниях.

Созданы и другие комбинированные препараты: уназин (ампициллин + сульбактам),

амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин + тазобактам) и пр.

Полусинтетические пенициллины оксациллин, диклоксациллин, нафциллин являются

препаратами выбора при инфицировании стафилококками, продуцирующими пенициллиназу, т.е. устойчивыми к бензилпенициллину.

Карбенициллин, карфециллин, тикарциллин, азлоциллин и другие препараты этой группы особенно показаны при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой (при пиелонефрите, пневмонии, септицемии, перитоните и др.).

Токсичность пенициллинов низкая, широта терапевтического действия большая. К основным побочным эффектам относятся аллергические реакции, которые наблюдаются у значительного числа больных (1-10%). Они связаны с образованием в организме антител.

В ряде случаев аллергические реакции ограничиваются кожными высыпаниями,

дерматитом, лихорадкой. Более тяжелые формы сопровождаются отеком слизистых

оболочек, артритом, артралгией, поражением почек, эритродермией и другими нарушениями. Тяжелой и быстро развивающейся аллергической реакцией, иногда со смертельным исходом, является анафилактический шок (падает артериальное давление, возможны бронхоспазм, боли в области живота, отек мозга, потеря сознания и многие другие проявления).

Токсическое действие пенициллинов в отдельных случаях отрицательно сказывается на

деятельности сердца. В единичных наблюдениях отмечено угнетающее влияние оксациллина на ферменты печени. Прием кислотоустойчивых пенициллинов (особенно широкого спектра действия, например ампициллина) может быть причиной дисбактериоза (чаще кандидамикоза).

 

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том числе

цефалоспорин С. Его полусинтетические производные получили название «цефалоспорины».

К ним относятся цефалотин, цефалексин, цефаклор, цефотаксим, цефуроксим, цефоперазон, цефепим, цефтриаксон и др.

Химической основой этих соединений является 7-аминоцефало-спорановая кислота.

Действуют цефалоспорины бактерицидно, что связано с их угнетающим влиянием на

образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнетают активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе клеточной стенки бактерий.

По противомикробному спектру цефалоспорины относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Они устойчивы к стафилококковой пенициллиназе, но многие из цефалоспоринов разрушаются β-лактамазами, продуцируемыми некоторыми грамотрицательными микроорганизмами (например,Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes;нередко этот тип β-лактамаз называют цефалоспориназами).

Цефалоспорины условно подразделяют на 4 поколения.

Представители I поколения особенно эффективны в отношении грамположительных кокков (пневмококков, стрептококков, стафилококков). К ним чувствительны и некоторые грамотрицательные бактерии (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis). Они практически не действуют на синегнойную палочку,Enterobacter, Serratia marcescens,индолположительные протеи, бактероиды (Bacteroides fragilis).

Спектр действия цефалоспоринов II поколения дополняется Enterobacter,

индолположительными протеями. Ряд препаратов эффективен также в отношении

Bacteroides fragilis и некоторых штаммов Serratia (цефокситин, цефметазол, цефотетан). Синегнойная палочка нечувствительна к ним.

Для III поколения цефалоспоринов характерен более широкий спектр действия, особенно в отношении грамотрицательных бактерий. На грамположительные кокки они действуют в меньшей степени, чем цефалоспорины II поколения. Для цефтазидима и цефоперазона отмечено выраженное действие на Pseudomonas aeruginosa.

Цефотаксим также действует на этот возбудитель, но в небольшой степени. Цефтизоксим и моксалактам обладают антибактериальной активностью в отношении Bacteroides fragilis. Эта группа цефалоспоринов действует на Enterobacter, Serratia, а также на штаммы Haemophilus и Neisseria, продуцирующие β-лактамазы. Важным свойством

большинства цефалоспоринов III поколения (кроме цефоперазона и цефиксима) является их способность проникать через гематоэнцефалический барьер.

У цефалоспоринов IV поколения еще более широкий противомикробный спектр. Они более эффективны в отношении грамположительных кокков. Обладают высокой активностью в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы. На бактероиды влияют незначительно.

В крови цефалоспорины частично связываются с белками плазмы. Большинство препаратоввыделяются почками (путем фильтрации и секреции), отдельные препараты

-преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон).

 


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2018 год. Все права принадлежат их авторам!