Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






Б. Связывание вещества с рецептором. Понятие об аффинитете



ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамика включает понятия о фарм эффектах, ло­кализации действия и механизмах действия ЛВ (т.е. представ­ление, как, где и каким образом ЛВ действуют в организме).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Фармакологические эффекты - изменения функции органов и си­стем организма, вызываемые лекарственными веществами:

· повышение ЧСС,

· снижение АД,

· повышение порога болевой чувствительности,

· снижение температуры тела,

· увеличение продолжи­тельности сна,

· устранение бреда и галлюцинаций и т.п.

Каждое ЛВ вызывает ряд фармакологических эффектов: одни являются полезными — поэтому ЛВ исполь­зуют в медицине (основные эффекты), а другие эффекты не используются и являются неже­лательными (побочные эффекты).

Фармакологические эффекты вызываются действием на определенные биохимические субстраты- «мишени»:

• рецепторы;

• ионные каналы;

• ферменты;

• транспортные системы.

Рецепторы

Рецепторы - функционально активные макромолеку­лы или их фрагменты (в основном, белковые молекулы - ЛП, ГП, НП и др.). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, которая приводит к фармакологическому эффекту. Рецепторы - мишени для эн­догенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, эндогенных БАВ), но могут взаимодействовать и с экзогенными БАВ -ЛВ. Рецепторы взаимодействуют только с веществами, имеющими определенную химическую структуру, т.е. обладают свойством избирательнос­ти, поэтому их называют специфическими рецепторами.

Рецепторы: мембранные и внутриклеточные.

В мембранных рецепторах выделяют внеклеточный и внутриклеточный доме­ны. На внеклеточном домене имеются места связывания для лигандов.

4 вида рецепторов (три являются мембранными):

1)Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. внутри­клеточный домен рецепторов проявляет ферментативную активность (рецепторы-ферменты, каталитические рецепторы). Большин­ство рецепторов этой группы обладает тирозинкиназной активностью-рецепторы для ин­сулина, некоторых факторов роста и цитокинов. При связывании рецептора с веществом - активация тирозинкиназы, кото­рая фосфорилирует внутриклеточные белки (по остаткам тирозина) и таким об­разом изменяет их активность.

Рецепторы, непосредственно связанные с ГЦ (когда на эти рецепторы действует атриальный натрийуретический фактор, происходит активация ГЦ и в клетках повышается цГМФ).



2)Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами (Н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы), состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают мембрану и формируют ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом ре­цептора ионные каналы открываются, изменяется проницае­мость клеточных мембран для ионов.

Н-холинорецептор состоит из 5 СЕ, пронизывающих мембрану - при связывании двух молекул АХ с двумя а-СЕ рецептора от­крывается натриевый канал и Na+ поступают в клетку, вызывая деполяри­зацию мембраны (в мышцах это приводит к сокращению).

ГАМКА-рецепторы сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии с ГАМК хлорные каналы от­крываются и С1~ поступают в клетку, вызывая гиперполяризацию мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС). Так же функционируют глициновые рецепторы.

 

3) Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. рецепторы взаимодейству­ют с ферментами и ионными каналами через G-белки — ГТФ (СТР)-связывающие белки. При действии вещества на
рецептор а-СЕ G-белка связывается с ГТФ. Комплекс G-бе-
лок—ГТФ взаимодействует с ферментами или ионными каналами.

Хорошо изучено взаимодействие G-белков с АЦ и ФЛ С.

АЦ — мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ. В ре­зультате образуется цАМФ, который активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу, фосфорилирующую белки. изменяется активность белков и регулируемых ими процессов. По влиянию на активность АЦ G-белки подразделяются на Gs-белки, стимулирующие АЦ и G-белки, ингибирующие АЦ. Рецепторы, взаимодействующих с Gs-белками - β1-АР, рецепторы, взаимодействую­щих с Gj-белками — М2-ХР (тормозное влияние на сер­дце ПСНС).



При стимуляции β1-АР повышается активность АЦ и увеличивается уровень цАМФ в КМЦ —ак­тивируется ПК, фосфорилирующая кальциевые каналы мембран КМЦ, через которые Са2+ поступают в клетку, что приводит к повышению автоматизма синусного узла и увеличению ЧСС. Противополож­ные эффекты при стимуляции М2-ХР КМЦ (уменьшение автоматизма СА узла и ЧСС).

С ФЛ-С взаимодействуют Gq-белки (активируют этот фермент). Рецептор, сопряженный с Gq-белками, являются α1-АР ГМК сосудов. При стимуляции повышается активность ФЛ-С, которая гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат мембран с образованием инозитол-1,4,5-трифосфата, который взаимодействует с Са2+-каналами СПР клетки и вызывает высвобождение Са2+ в цитоплазму. В цитоплазме увеличивается скорость образования комплекса Са2+-кальмодулин, который активирует киназу легких цепей миозина (фермент фосфорилирует легкие цепи миозина). В результате облегчается взаимодействие актина с миозином и происходит сокращение гладких мышц сосудов.

4) Рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК, являются внутриклеточными. Эти рецепторы - растворимые цитозольные или ядерные белки. Лиганды - липофильные вещества: стероидные гормоны, витамины А и D. В результате взаимодействия изменяется (увеличивается или умень­шается) синтез функциональных белков.

Б. Связывание вещества с рецептором. Понятие об аффинитете

Образова­ние комплекса «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связе:

Ковалентные связи — самый прочный вид. образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. чаще всего обеспечивают необратимое связывание веществ (связывание феноксибензамина с а-АР).

Ионные связи - менее прочные - возникают между группировками, не­сущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие).

Ион-дипольные и диполь-дипольные связи близки по ха­рактеру ионным связям. В электронейтральных молекулах лекарственных веществ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окру­жении ионов, происходит образование индуцированных диполей. Ионные и дипольные связи характерны для взаимодействия лекарственных веществ с ре­цепторами.

Водородные связи. Атом водорода способен связывать ато­мы кислорода, азота, серы, галогенов. Это слабые связи, для их обра­зования необходимо, чтобы молекулы находились друг от друга на расстоянии не более 0,3 нм.

Ван-дер-ваальсовы связи— самые слабые, образуются между двумя любыми атомами, на расстоянии не более 0,2 нм.

Гидрофобные связи - при взаимодействии неполярных мо­лекул в водной среде.

 

Аффинитет - способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество-рецептор». Используется для характеристики прочности связывания (т.е. продол­жительности существования комплекса «вещество—рецептор»).

Количественной мерой аффинитета (прочности связывания вещества с рецептором) является кон­станта диссоциации (Kd).Константа диссоциации равна концентрации вещества, при которой полови­на рецепторов в данной системе связана с веществом. Выражается в молях/л (М). Чем меньше Kd, тем выше аффинитет.


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2018 год. Все права принадлежат их авторам!