Главная Обратная связь

Дисциплины:

Архитектура (936)
Биология (6393)
География (744)
История (25)
Компьютеры (1497)
Кулинария (2184)
Культура (3938)
Литература (5778)
Математика (5918)
Медицина (9278)
Механика (2776)
Образование (13883)
Политика (26404)
Правоведение (321)
Психология (56518)
Религия (1833)
Социология (23400)
Спорт (2350)
Строительство (17942)
Технология (5741)
Транспорт (14634)
Физика (1043)
Философия (440)
Финансы (17336)
Химия (4931)
Экология (6055)
Экономика (9200)
Электроника (7621)






ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ИХ ДЕЙСТВИЕ НА ПЛОД



Основным фактором, определяющим возможность лечебного применения антибактериальных препаратов во время беременности, является отсутствие неблагоприятного действия их на плод и организм беременной женщины.

Во время беременности высокая концентрация препарата увеличивает риск тератогенного и токсического действия на плод. С другой стороны, лечение субтерапевтическими дозами может не дать лечебного эффекта. Поэтому изучение фармакокинетики препаратов во время беременности необходимо для эффективной терапии гнойно-воспалительных заболеваний у беременных и внутриутробной инфекции плода.

Для фармакокинетических измерений используют следующие основные показатели:
1. Период полуэлиминации (полужизни) (Т1/2, ч/мин) — время понижения концентрации препарата в плазме крови на 50 %, что соответствует времени элиминации из организма половины введенной дозы.
2. Объем распределения в организме (V, мл/л) — степень захвата препарата тканями из плазмы (сыворотки) крови.
3. Общий клиренс (CL, мл/мин, л/г) — скорость очищения организма от лекарства.
4. Почечный клиренс (CL поч., мл/мин, л/г) — скорость очищения организма от лекарства путем экскреции почками.

В организме женщин во время беременности происходит ряд физиологических изменений: увеличивается объем жидкостей тела, усиливается сердечная деятельность, повышается выделительная функция почек за счет увеличения клубочковой фильтрации и почечного кровотока. Отмечается уменьшение тонуса и подвижности желудочно-кишечного тракта под влиянием смещения увеличенной матки, повышается печеночный метаболизм, изменяются и некоторые другие обменные процессы. В течение беременности значительно уменьшается концентрация протеинов в крови преимущественно за счет снижения альбуминовой фракции.

Все это оказывает существенное влияние на фармакокинетику антибактериальных веществ у беременных, воздействуя на процессы адсорбции, распределения в крови и органах, элиминации из организма (табл. 1). Наиболее существенным в фармакокинетике антибактериальных препаратов в организме беременных является их переход через плаценту от матери к плоду.

Во время беременности уменьшается адсорбция антибиотиков из желудочно-кишечного тракта. Это происходит вследствие увеличения времени эвакуации содержимого желудка, снижения подвижности кишечника, сдавливаемого беременной маткой, релаксации гладкой мускулатуры. Замедленное прохождение антибактериальных препаратов по желудочно-кишечному тракту повышает их биодоступность и приводит к более быстрому разрушению секретами пищеварительных органов.



Распределение лекарственных средств в тканях и жидкостях организма может быть активным и пассивным. Что касается антибиотиков, то их распределение происходит преимущественно путем диффузии (пассивный механизм). На степень диффузии влияют: градиент концентрации препарата, его молекулярная масса, степень связывания протеинами крови и степень ионизации, растворимость в липидах. Наибольшей скоростью диффузии обладают препараты с низкой молекулярной массой, мало связывающиеся протеинами плазмы, хорошо растворимые в липидах, имеющие большую степень ионизации.

Одним из важных факторов, влия-ющих на фармакокинетику антибиотиков во время беременности, является уменьшение альбуминовой фракции крови. Большинство антибиотиков связывается белками крови, при этом степень связывания различных препаратов существенно различается даже в пределах одной группы. Так, среди антибиотиков группы пенициллина величина связывания колеблется в пределах 10–15 % для ампициллина и метициллина, достигая 90 % для диклоксациллина. В группе цефалоспоринов наряду с препаратами, связывающимися белками крови на 15–20 % (цефалексин), имеются антибиотики, величина связывания которых достигает 80–90 % (цефазолин).

Степень связывания антибиотиков протеинами крови в значительной мере определяет их циркуляцию в организме, уровень в крови, диффузию в органы и ткани, метаболизм, скорость выведения из организма. Антибактериальной активностью и способностью к диффузии обладает лишь не связанная с протеинами фракция антибиотика. При этом имеет значение не только величина связывания, но и его характер, т.е. способность комплекса к диссоциации.



Существует прямая зависимость между антибактериальной активностью препарата и степенью связывания его белками: чем больше препарата находится в связанном состоянии, тем меньше его антибактериальная активность.

Уменьшение связывания антибиотиков белками крови приводит к повышению уровня свободной фракции, которая легче диффундирует из кровеносного русла в ткани и быстрее выводится из организма. Антибиотики с высокой степенью связывания протеинами имеют больший период полувыведения, медленнее проникают в ткани и дольше там сохраняются. Так, цефазолин связывается протеинами на 90 %, максимального уровня в тканях он достигает через 30–40 мин, период его полувыведения равен 2 ч. Цефалотин, например, мало связывается белками крови, максимального уровня в тканях он достигает через 15–20 мин, период его полувыведения составляет 30 мин, т.е. из организма он выводится в 4 раза быстрее, чем цефазолин. Снижение концентрации протеинов в сыворотке крови беременных приводит к меньшему связыванию антибиотиков, в результате чего создается более низкий уровень их в крови, наблюдается более быстрое выведение из организма.

Увеличение объема жидкости тела приводит к повышению объема распределения препарата в организме беременных и тем самым влияет на другие фармакокинетические параметры — уменьшение концентрации препаратов в сыворотке крови, увеличение почечного клиренса. У беременных происходит более интенсивное разрушение антибиотиков в печени. Это определяется большим накоплением в ней препаратов за счет лучшей диффузии свободной, не связанной с протеинами, фракции, а также увеличением метаболической активности печени в результате стимуляции ее энзимов прогестероном, уровень которого во время беременности повышается.

Выведение почками — основной способ элиминации антибиотиков из организма. Во время беременности выделительная функция почек повышается за счет ускорения клубочковой фильтрации почти на 60 % в первые 15 нед. Возрастание диффузии свободной фракции антибиотиков в почечную ткань также ускоряет его выведение.

Существенное влияние на содержание антибиотиков в организме беременных оказывает их переход через плаценту к плоду. Этот фактор не играет заметной роли в ранние сроки беременности, когда масса матки невелика, а диффузия препаратов ограничена. Однако по мере увеличения срока беременности к плоду переходит возрастающее количество препарата, что и влияет на содержание антибиотиков в организме матери.

Таким образом, физиологические изменения, развивающиеся у беременных женщин, способствуют уменьшению концентрации антибактериальных веществ в крови и органах по сравнению с небеременными; более всего это проявляется в III триместре беременности. Индивидуальные особенности организма, а также свойства препарата оказывают выраженное воздействие на особенности фармакокинетики антибиотиков во время беременности.

Различают две группы антибактериальных препаратов:
1-я группа — препараты, уровень которых в крови беременных женщин заметно снижается (на 10–15 %); в эту группу входит большинство антибиотиков, применяемых в лечебной практике (ампициллин, метициллин, цефалексин, цефалотин, гентамицин, канамицин, тобро- и сизомицин, эритромицин, а также нитрофураны);
2-я группа — препараты, уровень которых в крови беременных женщин не изменяется; к ним относятся цефалоридин, клиндамицин, левомицетин, метронидазол, триметаприм.

Снижение уровня антибиотиков в организме беременных женщин имеет важное клиническое значение. Чаще всего концентрация препаратов в крови, особенно тех, уровень которых снижается во время беременности, превышает их минимальную бактериостатическую концентрацию для возбудителей заболевания. Однако в некоторых случаях среднетерапевтические концентрации антибиотиков при лечении инфекций у беременных могут оказаться неэффективными, в связи с чем возникает необходимость в увеличении дозы. Без риска выраженных побочных реакций можно применять большие дозы антибиотиков, имеющих широкий диапазон между терапевтическим и токсическим действием, такие как пенициллины, цефалоспорины. Если указанный диапазон невелик, например, у аминогликозидов, препараты назначают только в среднетерапевтической дозе. При тяжело протекающем заболевании, неэффективности проводимого лечения, когда возникает необходимость в увеличении дозы антибиотиков, во избежание их эмбриотоксического действия целесообразно определять содержание препаратов в крови беременных женщин.

Фармакокинетика антибиотиков у беременных женщин с инфекционными процессами несколько отличается от таковой у здоровых беременных. Так, у беременных, страдающих пие-лонефритом, уменьшается скорость элиминации из организма цефуроксима и ампициллина.

В послеродовом периоде фармакокинетика антибиотиков существенно не изменяется. В раннем послеродовом периоде отмечается увеличение времени полувыведения некоторых антибактериальных препаратов (цефалексин, цефоперазон) по сравнению с данными исследования через 4 мес. после родов; объем распределения и почечный клиренс этих антибиотиков повышаются. У родильниц антибиотики обнаруживаются в лохиях и молоке. Так, в лохиях максимальная концентрация ампициллина выявлена через 1 ч после введения, затем уровень постепенно снижается, и через 12 ч имеются лишь его следы. В молоке содержание ампициллина выше, чем в лохиях, но ниже, чем в крови.

Наиболее хорошо изучена фармакокинетика b-лактамных антибиотиков, что объясняется их более частым применением во время беременности.

Различные заболевания (гипертония, гестоз, сахарный диабет и др.) могут существенно изменить проницаемость плаценты для антибиотиков. Среди факторов, влияющих на мембранные свойства плаценты, определенное значение имеет гипоксическое состояние материнского организма. В эксперименте острая гипоксия сопровождается значительным повышением проницаемости плаценты для ряда антибиотиков. Хроническая гипоксия, наблюдающаяся у беременных с разными формами порока сердца и явлениями ацидоза, не оказывает существенного влияния на проницаемость плацентарного барьера для антибактериальных препаратов. Нарушения функции печени и почек, приводящие к увеличению концентрации антибиотиков в крови матери, повышают риск токсического действия препаратов на плод.

Несмотря на определенные различия в переходе через плаценту антибиотиков, относящихся к разным группам, в целом этот процесс имеет общие закономерности. Абсолютное количество антибиотика, переходящее к плоду, пропорционально его концентрации в крови матери. Наи-высшего уровня в крови плода антибиотики достигают через 30–60 мин после создания максимальной концентрации в крови матери, затем их уровень снижается по экспоненте.

Для антибиотиков с низкой степенью связывания протеинами крови величина отношения максимальной концентрации в сыворотке крови плода и матери находится в пределах 0,3–0,9 (ампициллин, карбенициллин, клиндамицин, аминогликозиды), в то время как для антибиотиков с высокой степенью связывания белками крови (оксациллин, диклоксациллин и др.) переход через плаценту ограничен и величина соотношения их содержания в крови плода и матери значительно ниже (0,1 и менее). Из этого следует, что последние теоретически более пригодны для лечения заболеваний матери. Препараты с низкой степенью связывания белками крови, т.е. хорошо проникающие через плаценту, целесообразнее использовать при внутриутробной инфекции плода.

Распределение препаратов в плодовой части плаценты, в крови и в органах плода определяется фетальной гемодинамикой. Так как характер гемоциркуляции у плода в различные сроки беременности изменяется, существенно меняется и распределение различных антимикробных препаратов.

Антибиотики, прошедшие через плацентарный барьер, отчасти подвергаются метаболическим превращениям в органах и тканях плода. Печень плода обладает некоторыми метаболическими способностями взрослого органа и в небольшой степени способна инактивировать препараты. Преобладающая часть препарата выводится из организма плода почками. Вследствие незрелости систем элиминации это осуществляется значительно медленнее, чем из организма матери. В результате антибактериальные препараты могут накапливаться в тканях; при этом их уровень в сыворотке крови и тканях плода увеличивается при повторном введении антибиотиков матери. Такая возможность особенно велика, если интервалы между введениями непродолжительны для самостоятельного освобождения плода от активного препарата. Если уровень антибиотика в крови и тканях плода превышает его содержание в крови матери, возможна обратная диффузия, в результате чего устанавливается определенное равновесие между содержанием антибактериального препарата в организме матери и плода.

Слишком высокие дозы, вводимые матери, могут привести к созданию токсического уровня антибиотиков у плода, что особенно опасно для препаратов с малым диапазоном между токсическим и терапевтическим действием. Имеются заметные различия между связыванием одного и того же препарата протеинами крови плода и матери. Количество антибактериального препарата, связывающееся протеинами крови плода, существенно ниже, чем у матери. Это также может способствовать усилению токсического действия антибиотиков на плод вследствие более полного проникновения в его органы и ткани части препарата, не связанной белком. Было бы весьма желательно (хотя это крайне трудно осуществить на практике) во избежание токсического влияния антибиотиков на плод проводить мониторный контроль за уровнем препаратов в крови беременной женщины.

Содержание антибактериальных веществ в амниотической жидкости при введении их матери характеризуется рядом особенностей. Практически все антибиотики проникают в амниотическую жидкость, однако их накопление там происходит значительно медленнее и в меньшем количестве, чем в крови плода. Концентрация лекарственных препаратов в амниотической жидкости в начале беременности ниже, чем к моменту родов, когда их содержание может превышать уровень в крови плода. Это объясняется тем, что в поздние сроки беременности начинает функционировать выделительная система плода, и антибиотики попадают в амниотическую жидкость с мочой. Было показано, что через 6–8 ч после введения ампициллина и гентамицина женщинам в III триместре беременности их концентрация в амниотической жидкости превышает уровень в сыворотке крови матери. При этом однократное введение большой дозы создает в околоплодных водах более высокую концентрацию, чем продолжительная инфузия.

Ряд органов и систем плода, особенно желудочно-кишечный тракт, непосредственно сообщаются с амниотической полостью и наполняющей ее жидкостью, поэтому присутствующие в ней лекарственные вещества могут попадать обратно к плоду. Особенности циркуляции антибиотиков в амниотической жидкости следует учитывать при лечении хориоамнионита: только при живом плоде в амниотической жидкости создаются терапевтические концентрации препарата за счет выделения его в амниотическую полость с мочой плода.

Не исключается возможность параплацентарного перехода антибио-тика к плоду, о чем свидетельствует наблюдавшееся в ряде случаев накопление антибиотиков в околоплодных водах в ранние сроки беременности, когда плацента обладает выраженными барьерными свойствами. Так, степень перехода цефтазидима в кровь плода во II триместре беременности была почти одинаковой со степенью его перехода в амниотическую жидкость в конце беременности (19,1 и 14,6 %). Как известно, почки плода во II триместре еще не обладают функциональной зрелостью, в связи с чем относительно высокую концентрацию антибиотика в амниотической жидкости можно объяснить только его параплацентарным поступлением через плодные оболочки.

Действие антибиотиков на плод. При лечении беременных женщин антибиотиками возникает проблема, связанная с возможностью их неблагоприятного воздействия на плод (табл. 2).

Различают прямое и опосредованное действие антибактериальных препаратов на плод. Выделяют следующие виды повреждения плода: тератогенный эффект (развитие аномалий плода), эмбриолетальный эффект (до и постимплантационная гибель плода), эмбрио- и фетотоксический эффект (морфофункциональные нарушения отдельных клеточных систем эмбриона и плода). Реакция эмбриона и плода на воздействие фармакологических препаратов, в том числе и антибиотиков, определяется скоростью и степенью их трансплацентарного перехода, стадией эмбриогенеза в момент введения препарата, его химической структурой, а также особенностями метаболизма матери, плода и плаценты.

Антибиотики группы пенициллина. Несмотря на широкое применение пенициллина во время беременности исследования его фармакокинетики в этот период немногочисленны. Как показали A. Heikkila и R. Erkkoea (1994), при однократном введении 600 мг феноксипенициллина группе беременных и небеременных женщин, у первых период полужизни препарата был короче, объем распределения меньше, почечный и плазменный клиренс выше. Уровень антибиотика в плазме был ниже, что можно объяснить увеличением объема плазмы и жидкостей тела во время беременности.

Сравнительные исследования фармакокинетики ампициллина у беременных женщин с инфекцией нижних отделов мочевых путей и у тех же женщин вне беременности свидетельствуют о том, что уровень антибиотика во время беременности в сыворотке крови ниже на 50 %. Объем распределения препарата и почечный клиренс, напротив, у беременных женщин выше, чем вне беременности. Аналогичные закономерности наблюдаются и в отношении новых пенициллинов.

Фармакокинетика пиперациллина была изучена у 8 беременных, получавших 4 г препарата внутривенно до операции кесарева сечения, и у 5 небеременных женщин, получавших ту же дозу антибиотика при гинекологических операциях. Фармакокинетические параметры свидетельствуют о более низкой концентрации пиперациллина, более широком объеме распределения и повышенной элиминации антибиотика в течение беременности.

Таким образом, концентрация практически всех антибиотиков группы пенициллина в организме беременных женщин ниже, чем вне беременности. Чтобы достичь эффективной концентрации у беременных женщин, антибиотики группы пенициллина следует вводить в дозе не ниже среднетерапевтической.

Цефалоспорины.Во время беременности отмечается уменьшение их уровня в крови и тканях. При введении 1 г цефалексина во время беременности наблюдается более медленное накопление препарата в сыворотке крови, т.е. всасывание происходит не столь активно, средний уровень в крови ниже, период полувыведения короче, а объем распределения больше, чем у небеременных. Аналогичные результаты отмечаются и для других антибиотиков этой группы. Следовательно, при лечении тяжелых инфекционных процессов у беременных цефалоспорины необходимо вводить в среднетерапевтических или максимальных дозах.

Аминогликозиды. Фармакокинетика аминогликозидов во время беременности изучена недостаточно в связи с их ограниченным применением в гестационном периоде. Имеющиеся немногочисленные исследования свидетельствуют о том, что уровень гентамицина, канамицина, амикацина и тобрамицина в сыворотке крови беременных женщин существенно ниже, чем вне беременности и у мужчин. В то же время величина периода полувыведения для гентамицина заметно не изменяется, для амикацина и тобрамицина — становится короче у беременных.

Линкозамиды. После однократного введения клиндамицина во время кесарева сечения и во время аборта его уровень в сыворотке крови такой же, как и у небеременных женщин, в то время как период полувыведения оказывается короче.

Макролиды.У беременных женщин отмечено снижение уровня эритромицина в сыворотке крови.

 


Эта страница нарушает авторские права

allrefrs.ru - 2018 год. Все права принадлежат их авторам!